2. Factorii  Patogenetici

 

Chiar dacă etiologia de bază a majorității bolilor este legată de acțiunea factorilor epidemiologici, nu trebuie să neglijăm nici calitățile patogene ale factorilor environmentali, social-economici sau culturali care intervin uneori ca agenți adjuvanți, determinând amplificarea efectelor negative ale celor dintâi, iar alteori ca principali factori de risc, favorizând dereglarea mecanismelor imunogene și creând astfel premisele unor evoluții patogene în lanț. În primul caz, expunerea prelungită la frig sau la căldură, aclimatizarea insuficientă într-un anumit tip de mediu climatic sau socio-profesional, dieta deficitară sau neadecvată și regimul impropriu de viață pot evidenția predispoziții patogene și accelera evoluția proceselor infecțioase sau agrava stările imunosupresive în sensul blocării mecanismelor fiziologice de integrare biologică și environmentală. În al doilea caz, stressul climatic, social sau economic, accesul necorespunzător la resursele de hrană și apă, absența asistenței medicale sau restricțiile environmentale impuse unei anumite comunități umane pot determina manifestări patogene specifice cu caracter local, regional sau global ori temporar sau definitiv.

Desigur amploarea potențialilor factori patogeni, multipla suprapunere a ariei lor de acțiune, concomitența sau succesiunea lor evolutivă, precum și spontaneitatea sau periodicitatea formelor lor de manifestare, gradul de ierarhizare a eficienței lor patogene sau sanogene și, nu în ultimul rând, diferita lor agresivitate ar îngreuna foarte mult orice tentativă de prezentare sistematică  și obiectivă a principalelor lor direcții de acțiune în spațiu și timp, astfel încât abordarea unui asemenea subiect nu poate îndeplini cerința exhaustivității. Cu toate acestea, perspectiva geografică permite integrarea factorilor patogenetici într-un sistem ierarhic de clasificare bazat pe ordinea succesiunii lor operaționale și pe dinamica distribuției lor spațiale, distingând următoarele categorii funcționale : factori ereditari, environmentali, biologici, igienico-sanitari, nutriționali, comportamentali și ocupaționali.

2.1. Factori ereditari

Bolile genetice sau ereditare se datorează unor dereglări genice sau cromozomiale ale celulelor organismului uman care se transmit de la o generație la alta prin descendență genetică. Ele apar fie printr-o mutație lentă, sub presiunea unor forțe de selecție, fie în urma unui accident cromozomial produs printr-un defectuos proces de replicare genică rezultat prin iradiere prelungită, chimioterapie neadecvată  sau intensă acțiune virusologică.

Ambele tipuri de boli genetice pot dobândi expresie spațială, dar în mod special, cele dintâi sunt mai clar conturate și sunt legate fie de caracterul genotipic specific al unor populații umane, (boli ereditare genotipice), fie de prevalența unui anumit set de condiții environmentale care a impus, într-o etapă antropogenetică distinctă, modificarea tiparului genetic al populațiilor expuse (boli ereditare environmentale).

2.1.1. Bolile ereditare genotipice

Bolile genetice legate de caracterul genotipic al unor populații umane (specifice), de tipul fenilcetonuriei și lactasemiei, au, de fapt, origine metabolică exprimată prin incapacitatea organismului uman de a sintetiza anumite enzime cu rol funcțional în metabolizarea unor aminoacizi. Populațiile afectate de acest gen de boli ereditare expun predispoziții de intoleranță la unele produse alimentare, suferind grave dereglări nutriționale, motiv pentru care au fost forțate să adopte un comportament cultural (nutrițional) și social (profesional) aparte.

2.1.1.1. Fenilcetonuria (FCU) se datorează unor anomalii autozomiale care determină incapacitatea organismului uman de a metaboliza fenilalanina, unul dintre cei mai importanți aminoacizi din structura tuturor proteinelor, care astfel se acumulează în exces în fluxul sanguin, unde este parțial oxidată în acidul fenilpiruvic, cu efect deosebit de toxic asupra țesuturilor cerebrale. Existența simultană a celor două substanțe chimice în compoziția sângelui determină necroza celulelor nervoase favorizând accentuarea fenomenului de retardare mentală (de altfel, indivizii afectați de fenilcetonurie prezintă un coeficient mediu de inteligență de numai 20-80 puncte, față de 110 cât este normal). Acest tip de boală caracterizează îndeosebi populațiile nord-europene (care înregistrează frecvențe de 5‰ în Anglia sau 14 ‰ în Suedia, Norvegia și Danemarca, față de 0,2 ‰ în Japonia) și se pare că a fost inițiată în condițiile unui stress hipotermic care a afectat grupurile nordice de Neanderthali în timpul celei mai acute faze glaciare pleistocene.

În forma sa clasică, semnele clinice ale fenilcetonuriei devin evidente încă de la vârsta de șase luni și constau în tremurături, convulsii, hipertonie și hiperkinezie musculară, urmate de reducerea vizibilă a pigmentației pielii, părului și ochilor, iar dacă în primele 2-3 luni de la naștere boala nu este descoperită și tratată printr-un regim alimentar sărac în fenilalanină timp de cel puțin 4-5 ani, fenomenul de retardare mentală devine inevitabil și ireversibil.

2.1.1.2. Lactasemia (galactosemia sau ”lacto-alergia”) este declanșată de lipsa enzimei lactasice care, după ingestia de lapte sau preparate pe bază de lapte, determină descompunerea lactozei (substanța glucidică a laptelui) în elementele sale componente (glucoza și galactoza), provocând meteorism abdominal, crampe intestinale și diaree. La copii, lactasemia se manifestă mai acut, prin umflarea abdomenului, feței și mâinilor din cauza acumulării lichidelor ingerate, iar dacă consumul de lapte nu se întrerupe, sunt posibile și forme de retardare mentală. Din acest motiv se recomandă ca persoanele care nu tolerează laptele să-l consume numai sub formă de produse fermentate, în care cele două componente glucidice au fost deja descompuse de bacteriile de fermentație, ușurându-le travaliul digestiv.

De data aceasta, lactasemia este destul de rară în rândul populațiilor septentrionale (de exemplu în Europa și America de Nord ea nu afectează mai mult de 10% din totalul populației), dar devine predominantă în rândul populațiilor de păstori nomazi din regiunile tropicale (unde atinge frecvențe de 60-80% în India, China sau Africa Sahariană), ceea ce ne face să credem că ea s-ar putea corela și cu anumite determinări climatice, în speță prevalența constantă a unor ridicate temperaturi ale aerului care, accelerând procesele de fermentație, au favorizat dezadaptarea nutrițională a organismului uman la acest gen de produse alimentare, urmând ca apoi, această predispoziție morbidă să se transmită treptat și următoarelor generații.

2.1.2. Bolile ereditare environmentale

Bolile genetice individualizate în anumite regiuni geografice, de tipul hemoglobinopatiilor, își datorează existența modului particular de acțiune sinergică a factorilor environmentali dintr-o anumită etapă antropogenetică, care au determinat apariția, în rândul unor grupări populaționale locale, a unor mutații genetice, ce s-au transmis integral tuturor generațiilor următoare. Cu foarte puține excepții, aceste tipuri de boli, au frecvențe maxime în zona intertropicală deoarece climatul hipertermic favorizează ”explozia” florei microbiene care invadează organismul uman, provocându-i leziuni metabolice ireversibile. Cele mai grave forme se întâlnesc însă în regiunile calde și umede, în care abundența precipitațiilor favorizează nu numai înmulțirea, dar și diversificarea speciilor de agenți patogeni, care devin mult mai virulenți.

Hemoglobinopatiile incluse în această categorie de boli genetice reprezintă un tip special de anemii apărute în urma mutațiilor suferite de gena care controlează sinteza catenei a sau b a moleculei de hemoglobină (Hb), determinând diseminarea și deformarea hematiilor din structura sa. Hemoglobina de tip A-S, este o moleculă complexă alcătuită din două catene a a câte 114 aminoacizi și două catene b a câte 146 aminoacizi care, prin unire, formează un grup hematic ce conține în interior o moleculă de fier care are rolul de a se combina cu doi atomi de oxigen, asigurând hematiilor (elemente figurate ale sângelui) conținutul de oxigen necesar întreținerii arderilor metabolice. Sub presiunea unor forțe de selecție care au acționat asupra anumitor grupuri populaționale în trecut, unul dintre aminoacizii care conțin lanțurile polipeptidice ale hematiilor, a fost înlăturat, determinând deformarea întregii hematii (hemoglobinopatia calitativă sau siclemia) sau sinteza neadecvată a hemoglobinei normale (hemoglobinopatia cantitativă sau thalasemia).

2.1.2.1 Siclemia   (Hemoglobinopatia S,  Drepanocitoza sau Anemia cu celule falciforme) reprezintă o hemoglobinopatie calitativă caracterizată prin prezența Hb S anormale, în formă de seceră (drepanocite) și se manifestă ca o anemie hemolitică cronică, cu o evoluție severă, însoțită de fenomene de obstrucție vasculară, care duc la posibila infarctizare a organelor interne. Cu toate acestea, Hb S conferă un anumit grad de rezistență față de malaria cu Plasmodium falciparum, astfel încât în zonele cu populații care expun asemenea particularități hematologice, malaria nu se dezvoltă sub formă endemică.

Siclemia apare cu predilecție în rândul populațiilor din Africa intertropicală (din regiunea Sahelului și Nigeriei până în cea a fluviilor Zair și Zambezi) (Fig.1), dar mai poate fi întâlnită și în rândul populațiilor din Asia musonică sau Peninsula Arabă. Faptul că populațiile de tip european nu prezintă semne de anomalie hemoglobulinică ne face să credem că acest tip de mutație genetică s-a produs numai în rândul populației Homo sapiens din Africa, ulterior momentului apariției Neanderthalilor, care au evoluat independent în Europa.

Fig 1. Repartiția geografică a siclemiei (anemiei cu celule falciforme) Hba

Hemoglobinopatiile calitative (siclemiile) pot fi:

   - homozigote, dacă posedă o doză dublă de genă mutantă;

   - heterozigote, cu o singură doză de genă mutantă.

În forma homozigotă, în hematii nu se mai sintetizează Hb A, ci doar Hb S (în proporție de 90-100%) și Hb F,  și fiindcă Hb S este aproape insolubilă, ea se precipită în celulele sanguine, provocând distorsionarea lor în formă de seceră (siclizare). Asemenea hematii patologice nu pot trece prin spațiile înguste ale vaselor capilare și determină creșterea  vâscozității sângelui care, la rândul lui, duce la obstrucția vaselor, tromboză și hemoragii în toate organele interne. Aceste dureroase crize de siclizare, care marchează obstrucția vasculară, se accentuează la frig, când apare și riscul infarctizării splinei, ficatului sau intestinelor. În toate cazurile, boala are o evoluție fatală, majoritatea bolnavilor murind în primele două decade ale vieții.

Forma heterozigotă a siclemiei este caracterizată de prezența unei singure gene  anormale, hematiile conținând 20-40% Hb S și 60-80% Hb A. În acest caz, celulele falciforme (drepanocitele) nu se mai formează decât în condițiile unei tensiuni scăzute a oxigenului în sânge, motiv pentru care persoanelor care suferă de acest tip de anemie li se interzic ascensiunile montane sau călătoriile cu avionul.

Hemoglobinopatiilor calitative (siclemiilor) cu Hb A sau Hb S li se adaugă însă și alte tipuri de anemii cu celule deformate (cu hemoglobina
C-P) caracterizate printr-o distribuție geografică extrem de variată:

- Hemoglobinopatia C, originară din bazinul Voltei (Ghana) se extinde spre Africa de Nord, spre Golful Guineei și, din cauza masivelor emigrații negre din trecut, spre America de Sud;

- Hemoglobinopatia D, deopotrivă africană, se extinde până în Iran și Indonezia;

- Hemoglobinopatia E este mai frecventă în SE Asiei, în special la populația malaieziană, unde atinge valori de frecvență de 30 %;

- Hemoglobinopatia G este specifică Indiei;

- Hemoglobinopatia I este specifică la populația Algeriei;

- Hemoglobinopatia J apare la grupuri etnice izolate din Trinidad-Tobago sau Jamaica;

- Hemoglobinopatia K, din Algeria; M și N din Portugalia și Italia; O din Indonezia și P din Canada, reprezintă forme benigne de anemie cu celule falciforme și au frecvențe extrem de scăzute.

În orice caz, urmărind cu atenție acest tipar de distribuție spațială, precum și gradul de ierarhizare areală a tipurilor Hb, este imposibil să nu credem că este foarte probabil ca acest defect genetic de siclizare a hematiilor să nu se fi difuzat din focarul african de origine, spre celelalte regiuni geografice de-a lungul principalelor rute de migrație urmărite de populațiile negre. De asemenea, ținând cont de faptul că intensitatea siclizării, determinată de tipul hemoglobinei dominante, scade cu atât mai mult cu cât distanța față de focarul de origine este mai mare, putem trage concluzia că, multiplele amestecuri populaționale care s-au produs de-a lungul acestor trasee au determinat recesia  genei responsabile pentru apariția acestei  predispoziții morbide.

2.1.2.2. Thalasemia, (Hemoglobinopatia cantitativă) este un alt tip de anomalie hemoglobulinică, caracterizată prin sinteza deficitară a Hb A, fără ca aceasta să apară în combinație cu altă Hb. La rândul său, thalasemia este de două feluri : majoră și minoră.

Thalasemia majoră ( Anemia Cooley sau anemia cu hematii în ”țintă”) este o formă homozigotă care apare în primul an de viață și nu permite supraviețuirea de lungă durată, caracterizându-se prin paloare marcată, aspect mongoloid și craniu voluminos.

Thalasemia minoră, heterozigotă, este o formă  benignă de boală care se poate dezvolta și la adulți, cărora le provoacă tulburări ponderale și neurologice. Din cauza ratei accelerate a hemolizei, orice formă de tratament este total ineficientă, singura modalitate de combatere a acestei boli constând în aplicarea ”geniului genic” (clonarea și transferul unei gene allele normale în locul unei gene allele mutante) încă din faza embrionară de evoluție.

Thalasemia afectează cea mai mare parte a populațiilor din jurul Mării Mediterane, unde are frecvența cea mai mare (35 % din totalul populației unor țări ca Italia, Spania, Grecia, Maroc) și Asia de Sud-Est (unde atinge frecvența de 15 %). În anumite regiuni geografice (Iran, India, Indonezia, Noua Guinee) ea se asociază însă cu alte forme de anemii hemolitice (G6PD), mărind și mai mult numărul persoanelor afectate.

Fig 2. Repartiția geografică a thalasemiei

Din fericire însă, se pare că populațiile predispuse spre anemii hemolitice sunt înzestrate cu anumite mecanisme biochimice care, chiar dacă ele însele prezintă anomalii funcționale, au rolul de a atenua efectul prea acut al celor dintâi. De exemplu, formula hemoglobulinică a populațiilor tropicale afectate de siclemie sau thalasemie prezintă un excedent de haptoglobine   1-1 (Hp1), care au rolul de a se combina cu hemoglobina liberă (eliberată în plasma sanguină în urma reacțiilor de hemoliză declanșate de mecanismele hemoglobinopatiilor), împiedicând eliminarea ei renală, ceea ce diminuează și întârzie efectele lor ireversibile. În acest sens, este util să arătăm că frecvența Hp1 crește la valori de 77-87 % în rândul populațiilor  din  Africa   Centrală și de Est, 67-78 % în rândul celor din America de Sud ecuatorială și 28-39 % în rândul celor din Asia musonică. Dimpotrivă, acest lucru nu mai este valabil și pentru populațiile din afara regiunilor intertropicale, unde bolile  genetice și maladiile congenitale  reprezintă a  două cauză importantă a mortalității infantile (după cauzele perinatale), estimându-se că rata acesteia este  de 10 ‰ în țările intens industrializate și între 10-40 ‰ în țările cu o economie în tranziție. În acest caz, trebuie totuși să precizăm că cea mai mare parte a deceselor se datorează mai mult anomaliilor congenitale dobândite prin mutații genetice accidentale, decât celor rezultate prin flux genetic.


© University of Bucharest 2003. All rights reserved.
No part of this text may be reproduced in any form without written permission of the University of Bucharest, except for short quotations with the indication of the website address and the web page.
Comments to: Nicoleta IONAC
Last update: May 2003
Text editor&Web design: RALUCA OVAC