p 8 p p

IMUNOLOGIE TUMORALà

Dupã malignizare, membrana citoplasmaticã este cea mai modificatã structurã celularã. Semnalele reglatoare de control al creşterii şi multiplicãrii, care acţioneazã în primul rând prin intermediul receptorilor membranari, nu-şi mai gãsesc ţinta structuralã. Incapacitatea celulelor de a recepţiona semnalele reglatoare ale creşterii şi diviziunii sau de a rãspunde adecvat acestor semnale, este cauza principalã a comportamentului invaziv al celulelor maligne. Pierderea inhibiţiei de contact este reflectarea modificãrilor suprafeţei celulare.

Adeseori, malignizarea este însoţitã de sinteza unor molecule noi, localizate în oricare din compartimentele celulei şi care se comportã ca antigene tumorale.

Orice structurã chimicã a celulei maligne, absentã în sau pe celulele normale ale ţesutului de origine a tumorii, susceptibilã de a induce o reacţie imunitarã la gazda primarã sau dupã injectare la o nouã gazdã, poate fi consideratã ca antigen tumoral.


 

ANTIGENE TUMORALE

Se disting urmãtoarele categorii de antigene tumorale:

1. Antigenele tumorale de diferenţiere, denumite şi antigene oncofetale, deoarece se gãsesc atât pe suprafaţa celulelor unor tumori, dar sunt prezente şi în timpul unei faze de diferenţiere embrionarã. Ele lipsesc pe suprafaţa celulelor organismului adult sau se gãsesc în cantitãţi foarte mici, nedectabile.

a) Antigenul carcinoembrionar (CEA) s-a izolat din sângele unui pacient cu cancer de colon (1965). Este o glicoproteinã de 180-200 kD, localizatã pe membrana celulelor normale ale tractului digestiv la fãt, dar se gãseşte în cantitãţi foarte mici la subiecţii normali adulţi.

La fãt, CEA este sintetizat în celulele mucoasei gastro-intestinale şi este concentrat în glicocalix, pe suprafaţa luminalã a acestor celule. In celulele embrionare normale, CEA pare a avea rol în aderenţa celularã, dar probabil favorizeazã metastazarea celor maligne.

CEA este un grup foarte heterogen de molecule, cu o cantitate foarte variabilã de glucide. Raportul proteine/glucide variazã între 1/1 şi 1/5. Componenta glucidicã este reprezentatã, în primul rând, de acidul sialic. Imunogenitatea moleculei este conferitã de componenta proteicã.

La adult, CEA se gãseşte în cantitãţi mici pe mucoasa colonului, în plãmân, în ţesutul mamar, dar reapare în cantitãţi mari pe celulele maligne ale tractului digestiv uman (intestin subţire, pancreas, ficat, stomac, colon, rect). CEA se gãseşte nu numai asociat suprafeţei celulelor maligne, dar trece şi în sângele a 60-80% dintre pacienţii cu cancer de colon. Nu se cunoaşte mecanismul prin care CEA ajunge în sânge.

Din sângele pacienţilor neoplazici, CEA sintetizat de celulele maligne, este epurat la nivelul ficatului. De aceea, cele mai mari concentraţii de CEA apar la neoplazicii cu insuficienţã hepaticã (metastaze hepatice, ciroze).

CEA este un antigen nespecific, deoarece poate sã aparã, în concentraţii mici (10 ng/ml), în sângele unor pacienţi cu maladii nemaligne: la cei cu cirozã alcoolicã a ficatului sau cu insuficienţã renalã, astfel cã speranţa detectãrii cancerului prin depistarea CEA în sânge, s-a nãruit.

Leziunile de orice naturã ale mucoasei tractului gastrointestinal sunt însoţite de creşterea sintezei şi secreţiei CEA, care trece şi în sânge: în maladia inflamatorie a intestinului, în colita ulcerativã, polipi ai tractului digestiv, tumori ale tractului gastrointestinal.

Unele tumori secretã CEA, mai ales dupã o metastazare hepaticã (adenocarcinomul colonului, tumorile de pancreas, ficat, plãmân).

Nivelul CEA foarte crescut, reflectã o evoluţie rapidã a tumorii.

b) Alfafetoproteina (AFP) este o glicoproteinã majorã a fãtului timpuriu, o globulinã normalã (69 kD)a sângelui fetal uman şi a celorlalte mamifere, descoperitã în 1956. Conţinutul glucidic este de 3,5%. Din punct de vedere structural, AFP este asemãnãtoare albuminei. Genele codificatoare ale celor douã proteine au organizare similarã. AFP se detecteazã în plasmã la embrionul de 4 sãptãmâni şi creşte rapid în primul trimestru de sarcinã. Nivelul maxim
(2-3 mg/ml) se gãseşte la fãtul de 14 sãptãmâni şi scade la valorile caracteristice adultului, la vârsta de 6-10 luni. AFP se gãseşte nu numai în plasmã, ci şi în fluidele fetale: lichidul amniotic, lichidul cerebrospinal, urinã. Cantitãţi mici de AFP (500 ng/ml) strãbat placenta şi se gãsesc în serul femeilor gravide.

În timpul vieţii fetale, AFP se sintetizeazã în ficat, în celulele gastrointestinale. La adultul normal, concentraţia sa este nedetectabilã prin metodele imunochimice obişnuite, dar creşte în neoplaziile de carcinom hepatic. Circa 70% din cancerele hepatice primare sunt însoţite de creşterea nivelului seric al AFP. AFP creşte şi în alte neoplazii: testiculare, ovariene. Nu toate hepatoamele şi tumorile testiculare produc AFP, dar cele care sintetizeazã aceastã glicoproteinã, o produc în cantitãţi foarte mari.

Creşterea concentraţiei AFP în sânge nu este totdeauna asociatã cu malignitatea: AFP creşte în stãrile patologice de hepatitã viralã, hepatitã cronicã, cirozã, fapt ce reflectã regenerarea celularã.

AFP creşte în maladiile inflamatorii ale intestinului: boala Crohn, colita ulcerativã.

AFP este un marker util pentru depistarea cancerului hepatic la populaţiile cu risc înalt (chinezi, japonezi, eschimoşi din Alaska), dar este inutilã pentru celelalte populaţii, datoritã creşterii nivelului sãu în afecţiuni nemaligne.

În lichidul amniotic, nivelul crescut al AFP este asociat cu defecte ale tubului neural (spina bifida).

2. Antigenele de transplantare a tumorilor (TATA = tumor associated transplantation antigen).

a) Antigenele specifice de organ se exprimã la un nivel înalt pe celulele tumorale, în timp ce exprimarea lor pe celulele normale este foarte scãzutã sau este limitatã la un anumit stadiu al dezvoltãrii ţesutului.

Antigenul specific prostatei (PSA) este fosfataza acidã prostaticã,  o glicoproteinã cu activitate proteoliticã asupra gelului seminal, pe care-l hidrolizeazã. PSA se gãseşte în ţesutul prostatic normal, în adenomul benign şi în carcinomul malign. Este produs de celulele acinare ale prostatei. În ser, PSA este legat cu α 1-antichimiotripsina, ceea ce influenţeazã valorile furnizate de determinarea sa cantitativã.

PSA creşte mult în cancerul prostatic, cel mai comun cancer la vârsta de peste 75 se ani, dar creşte şi în hipertrofia prostaticã benignã. Concentraţia sa se coreleazã cu volumul prostatei, cu stadiul cancerului prostatic, cu rãspunsul la terapie.

Glicoproteinele mucinoase sunt antigene de suprafaţã celularã, cu greutate molecularã mare.

Sunt formate dintr-o axã polipeptidicã, de care se ataşeazã numeroase catene oligozaharidice. Glucidele reprezintã 60-80% din greutatea lor molecularã. Sinteza glicoproteinelor mucinoase este consecinţa pierderii controlului metabolismului celulei neoplazice. Uneori, celula malignã pierde capacitatea de sintezã a unor glicoproteine de suprafaţã, ca de exemplu antigenul de grup sanguin A şi sintetizeazã molecule absente în celulele normale.

Glicoproteinele mucinoase se exprimã pe suprafaţa celulelor epiteliale şi se detecteazã în ser, salivã, ori sunt adsorbite pe eritrocite. Ele s-au identificat odatã cu disponibilitatea anticorpilor monoclonali: CA 15-3, CA 125, asociate cu cancerele ovariene, CA 19-9, identificat într-o tumorã colorectalã (CA = cancer associated). Modificarea cantitativã a glucidelor membranare poate modifica dramatic malignitatea, influenţând potenţialul de metastazare.

Markerii tumorali imunoglobulinici se identificã prin electroforeza serului sau a urinii. Aparţin izotipurilor IgG, A, M, E sau sunt catene k sau λ libere. Aproximativ, 1% din adulţi au proteine serice M (monoclonale), iar din acestea 25% au semnificaţie nedeterminatã. 50% din totalul proteinelor serice M sunt datorate mielomului multiplu. Determinarea proteinelor M în sânge sau urinã este utilã pentru monitorizarea rãspunsului la terapie.

b) Antigenele specifice fiecãrei tumori sunt antigene individuale (TSTA = tumor specific transplantation antigen), proprii fiecãrei tumori. Sunt exprimate numai în celulele tumorale şi nu sunt niciodatã detectabile în ţesuturile normale. Sunt caracteristice tumorilor induse chimic (L. Gross, 1953). Chiar tumorile multiple induse de acelaşi agent chimic (metilcolantren), în acelaşi ţesut (tegument) al unui organism, sunt diferite în ceea ce priveşte specificitatea antigenelor de transplantare. Aceasta semnificã faptul cã informaţia geneticã declanşatoare a malignizãrii, rezidã în gene diferite, care suferã mutaţie sub acţiunea agentului chimic. 

Toate celulele unei tumori induse de metilcolantren sunt identice din punct de vedere antigenic, fapt demonstrat experimental: şoarecele imunizat cu mojarat de celule tumorale, respinge ulterior o grefã de celule vii ale aceleiaşi tumori.

Datoritã unicitãţii lor antigenice, fiecare tumorã indusã chimic, stimuleazã imunitatea faţã de antigenele proprii, iar reacţiile încrucişate sunt absente totdeauna.

Antigenele tumorale specifice de transplantare sunt complexe glicoproteice sintetizate în celulã şi inserate în membrana citoplasmaticã.

Celulele maligne pot sã prezinte simultan, atât antigene tumorale comune, cât şi antigene specifice.

Tumorile care apar în mod natural sunt slab sau deloc antigenice.

Nu se ştie dacã antigenele tumorale sunt prezente de la început pe toate celulele tumorale sau dacã celula devine malignã, fãrã sã dobândeascã markerii distinctivi de malignitate. Antigenele tumorilor induse de agenţi chimici pot fi stabile şi se transmit de la o generaţie celularã la alta, dar majoritatea tumorilor induse de agenţi chimici, trebuie considerate heterogene din punct de vedere antigenic, datoritã instabilitãţii genetice.

Antigenele suprafeţei celulelor maligne sunt supuse modificãrilor cantitative şi calitative.

La om, 90% din tumori sunt induse de agenţi chimici.

3. Antigenele de origine viralã sunt comune şi se gãsesc la toate tumorile induse de acelaşi virus, chiar la specii diferite.

Antigenele tumorilor induse de oncodnavirusuri sunt codificate de programul timpuriu al informaţiei genetice virale. De exemplu, virusurile polioma şi SV₄₀ induc tumori la animalele de experienţã, iar virusul papiloma este implicat în geneza tumorilor de cervix uterin uman.

Virusurile oncogene ADN induc sinteza antigenelor tumorale cu localizare nuclearã şi membranarã. Sunt proteine nestructurale, care se disting de antigenele capsidei virale. In celulele transformate cu oncodnavirusuri, nu se detecteazã antigene capsidale, deoarece programul tardiv al genomului viral nu este transcris şi virusul progen nu este asamblat.

SV₄₀ codificã sinteza a douã proteine virale (antigene tumorale), de 94 şi respectiv 17 kD, iar virusul polioma codificã sinteza a trei antigene, de 100, 55 şi respectiv de 22 kD. Antigenul T de 100 kD are o localizare aproape exclusiv nuclearã şi se sintetizeazã atât în celulele infectate productiv, cât şi în cele transformate. Antigenul de 55 kD este o proteinã fosforilatã ce se asociazã cu oncoproteina Src, o chinazã tirozin-specificã, codificatã de protooncogena c-src. Interacţiunea cu antigenul viral produce o stimulare de circa 50 de ori a activitãţii chinazice a oncoproteinei celulare Src.

Antigenele T sunt comune şi pentru alte virusuri ale grupului. Toate tumorile induse de un virus, au antigene comune, chiar la specii diferite. Imunizarea organismului receptor de grefã de ţesut tumoral cu celule tumorale iradiate sau cu mojarat de celule tumorale de acelaşi tip este protectoare faţã de dezvoltarea tumorii transplantate.

Antigenele T, codificate de oncodnavirusuri nu se gãsesc în structura virionului (proteine nestructurale). De aceea, virionii inactivaţi nu imunizeazã şi nu protejeazã organismul faţã de suspensia de celule tumorale omologe (transformate de acelaşi virus).

Antigenele tumorale codificate de oncornavirusuri sunt comune pentru toate tumorile induse de un virus, indiferent de specificitatea antigenicã a celulei. Majoritatea sunt antigene proteice virale structurale, adicã se regãsesc în structura virionului, ceea ce le deosebeşte net de antigenele codificate de oncodnavirusuri.

Antigenele tumorilor induse de oncornavirusuri sunt codificate de gena env şi au specificitate de grup. Multiplicarea oncornavirusurilor nu interferã cu capacitatea celulelor de a creşte şi de a se divide. Deoarece antigenele tumorale sunt proteine structurale ale virionilor, imunizarea organismului cu o suspensie viralã inactivatã, conferã protecţie faţã de celulele transformate de virusul omolog.

Spre deosebire de antigenele induse chimic, care pot fi tari sau slabe, antigenele codificate de virusurile oncogene sunt foarte imunogene.

La om, circa 10% din totalul tumorilor sunt cauzate de virusuri:

- carcinomul hepatocelular (indus de virusul hepatitei B)

- cancerul de col uterin (indus de papilomavirusuri – HPV₁₆, HPV₁₈)

- limfomul Burkitt şi carcinomul nazofaringian (induse de virusul Epstein-Barr)

- leucemia celulelor T mature (indusã de HTLV-1).

4. Antigenele tumorale codificate de protooncogene. Mutaţiile punctiforme ale oncogenelor – genele ce regleazã creşterea normalã şi diferenţierea - şi mutaţiile genelor supresoare ale oncogenelor, ca de exemplu, p53 şi Rb, produc substituţii ale unui singur aminoacid în catena polipeptidicã codificatã, care le transformã în antigene tumorale, codificate de genom. Ele au localizare nuclearã, citoplasmaticã sau membranarã. S-au descris peste 10 antioncogene (supresoare ale oncogenelor) şi circa 100 de oncogene (de exemplu, genele ras), ale cãror mutaţii punctiforme determinã sinteza unor molecule cu substituţii punctiforme de aminoacizi, unice sau multiple şi care se deosebesc de moleculele normale. Antioncogena p53 codificã o proteinã nuclearã, reglatoare a diviziunii celulare. In celulele maligne, p53 se sintetizeazã în exces.

Dupã localizare, antigenele tumorale sunt:

- antigene expuse la suprafaţa celulei. Sunt cele mai importante, deoarece sunt accesibile efectorilor rãspunsului imun (TSTA, TATA);

- antigene intracelulare, localizate în nucleu sau în citoplasmã.

Ambele categorii de antigene, se pot elibera fie din celulele vii, fie dupã necrozã şi se gãsesc în circulaţie, la distanţã de tumorã. Eliberarea lor poate stimula rãspunsul imun sau are un efect de blocare a reactivitãţii imunitare, prin fenomenul de inundare antigenicã.

Anticorpii antitumorali se obţin prin injectarea celulelor tumorale viabile, ori a mojaratului tumoral, la organismele altei linii genetice sau altei specii, care poartã alte molecule CMH. Celulele vor fi respinse ca o grefã alogenicã. Antiserul conţine anticorpi anti-antigene tumorale, dar şi anticorpi anti-antigene CMH. De aceea, serul imun trebuie absorbit cu antigene tisulare normale. Astfel s-a evidenţiat CEA la pacienţii cu tumori de colon şi AFP la cei cu hepatoame. Antigenul evidenţiat de anticorpi în serul absorbit poate fi un antigen tumoral sau un antigen normal, exprimat abundent pe celulele tumorale.

Procesul dezvoltãrii tumorii are loc în câteva trepte:

- transformarea celulei normale în celulã malignã

- creşterea exponenţialã a celulei maligne şi constituirea tumorii primare

- angiogeneza

- invazia ţesutului înconjurãtor

- intravazarea şi eliberarea celulelor tumorale individuale, în vasele sanguine şi limfatice, unde trebuie sã supravieţuiascã

- oprirea celulelor tumorale în diferite localizãri (ficat, plãmân etc.)

- extravazarea celulelor tumorale şi invazia acestor ţesuturi

- creşterea tumorii la noile situsuri de metastazare şi angiogeneza.

Fiecare etapã a dezvoltãrii tumorii este influenţatã de factori imunologici şi neimunologici. De exemplu, integrinele condiţioneazã interacţiunile dintre celule. Cu cât aderenţa celulelor maligne este mai bine exprimatã, cu atât tendinţa ei de metastazare este mai limitatã. Celulele maligne elibereazã unele componente membranare, ca de exemplu, fibronectina. Pierderea fibronectinei pare sã determine scãderea aderenţei majoritãţii tipurilor de celule maligne şi precede metastazarea. Componentele glicocalixului sunt eliberate sub acţiunea proteazelor, pe care le secretã celulele tumorale. Proteazele (din categoria metaloproteazelor) modificã consistenţa substanţei fundamentale a ţesutului conjunctiv, degradeazã colagenul şi proteoglicanii, uşurând metastazarea şi invazia.

RÃSPUNSUL IMUN ANTITUMORAL

Creşterea anormalã este prevenitã prin diferite mecanisme de control: mecanisme de reparare a ADN, acţiunea genelor supresoare ale oncogenelor (antioncogene) sau prin apoptoza celulelor care au suferit leziuni ireversibile. Dacã aceste mecanisme nu mai sunt operative, celula continuã sã prolifereze. Celula malignã se aflã într-o interacţiune dinamicã cu micromediul, ce determinã supravieţuirea sau moartea ei.

Imunogenitatea tumorilor pentru gazdã şi stimularea timpurie a rãspunsului imun antitumoral a condus la formularea conceptului imunosupravegherii, în acord cu care, organismele eliminã celulele potenţial canceroase care apar în cursul vieţii individuale. Conform acestui concept, cancerul clinic este consecinţa scãpãrii celulelor maligne, de acţiunea mecanismelor protectoare. De aceea, factorii care interferã cu reactivitatea imunitarã, predispun la malignitate. In concepţia actualã, malignizarea este rezultatul activãrii oncogenelor sau pierderii funcţiei genelor supresoare ale oncogenelor (antioncogene).

Teoria supravegherii imune afirmã cã sistemul imunitar, monitorizeazã constant organismul, pentru apariţia celulelor tumorale şi cã majoritatea acestor celule aberante suntdetectate şi lizate de sistemul imunitar, înainte de a produce tumori clinice. Aşa se întâmplã cu celulele tumorale intens imunogene. Majoritatea (sau toate) celulele tumorale care apar spontan, sunt imunogene şi rãspunsul imun inhibã creşterea tumorii.

Argumentele în favoarea sau contra acestei teorii sunt greu de obţinut. Ele sunt extrapolate din observaţii asupra tumorilor clinice.

Dispariţia spontanã a tumorilor şi recuperarea completã a pacienţilor cu cancer diseminat, este rarã, dar existã şi este explicatã prin insuficienţa vascularizaţiei, prin procese de diferenţiere a celulelor tumorale, prin mecanisme psihosomatice. O explicaţie imunologicã, este cã raportul dintre creşterea tumorii şi rãspunsul imun antitumoral este în favoarea rãspunsului imun. Existã dovezi care sugereazã cã organismul uman rãspunde la prezenţa tumorilor, prin mecanisme imunitare:

- regresia spontanã, în special a meloanoamelor maligne, a carcinoamelor renale, a neuroblastomului şi retinoblastomului, semnalatã în peste 100 de cazuri publicate;

- unele tumori evolueazã latent, o lungã perioadã, adicã cresc foarte încet sau sunt complet inactive şi apoi brusc metastazeazã. Latenţa se poate explica prin echilibrul dintre tumorã şi sistemul imunitar;

- frecvent tumorile sunt infiltrate cu celule mononucleare: limfocite, monocite, puţine plasmocite. Celulele T şi macrofagele sunt prezente abundent în tumorile umane, sugerând un rãspuns imun antitumoral. Celulele T activate faţã de tumora autologã, s-au izolat din câteva tipuri de tumori(melanom malign, carcinom renal, cervical). Ele recunosc peptide asociate cu moleculele CMH I, care sunt represate în celulele normale sau peptide derivate din proteinele mutante;

- carcinoamele asociate cu reacţie inflamatorie evolueazã mai lent decât cele care nu manifestã un rãspuns inflamator;

- tumorile sunt mai frecvente la organismele foarte tinere (datoritã imaturitãţii sistemului imunitar) şi la cele vârstnice (datoritã senescenţei sistemului imunitar);

- anumite categorii de tumori (cancerele de piele cu papiloma virus, limfoamele pozitive pentru antigenele EBV) au o incidenţã crescutã la pacienţii cu transplant, supuşi imunosupresiei. Imunosupresia prelungitã (20 de ani), este asociatã cu creşterea incidenţei tumorilor de origine viralã, în timp ce incidenţa celorlalte categorii de tumori, creşte foarte puţin. Dovezile clinice sugereazã cã rãspunsul imun este orientat predominant faţã de infecţia cu virusuri oncogene şi neoncogene, iar rata apariţiei altor tumori este relativ nemodificatã. Aceasta aratã, indirect, cã supravegherea antitumoralã este relativ ineficientã. Datele experimentale sprijinã ideia cã supravegherea imunã este orientatã, în primul rând, faţã de virusuri oncogene ADN şi nu faţã de oncorna- sau faţã de tumorile induse de agenţii chimici carcinogeni.;

- celulele metastatice sunt comune la pacienţii cu cancer, dar frecvenţa implantãrii lor şi creşterea tumorilor secundare este micã.

Efectorii rãspunsului imun antitumoral

Dacã sunt prezente, multe antigene tumorale stimuleazã rãspunsul imun la animalele de experienţã şi pot induce o stare de rezistenţã antitumoralã faţã de celulele transplantate. Rãspunsul imun antitumoral are o eficienţã foarte variabilã, în funcţie de natura antigenelor. Astfel, antigenele induse de virusurile oncogene sau ale tumorilor induse de radiaţiile UV, sunt foarte imunogene şi stimuleazã rãspunsul imun protector, iar antigenele de transplantare ale tumorilor induse chimic sunt slabe. Tumorile care apar spontan la animale şi la om sunt puţin antigenice şi induc un rãspuns imun de micã intensitate.

Antigenele asociate celulelor tumorale sunt recunoscute ca nonself, de sistemul imunitar al gazdei, dar tumorile secretã antigene solubile, care tind sã producã fenomenul de inundare antigenicã şi paralizie imunitarã.

Rãspunsul imun antitumoral este humoral şi celular. Anticorpii specifici, de cele mai multe ori, nu au eficienţã antitumoralã. Cel mai adesea, celulele tumorale supravieţuiesc acţiunii factorilor humorali şi se multiplicã. Ineficienţa acţiunii lor s-a demonstrat în experienţe cu celule maligne închise în camere poroase, permeabile numai pentru molecule, amplasate în cavitatea abdominalã a unor organisme imunizate cu mojarat de ţesut tumoral. Anticorpii sunt efectori eficienţi faţã de celulele maligne de origine limfoidã (leucemii, limfoame). Dupã activarea complementului, se produce liza celulei ţintã.

Efectorii imunitãţii antitumorale sunt celulele. Rolul lor s-a demonstrat cu acelaşi gen de experimente, cu celule maligne plasate în camere poroase, care permit trecerea celulelor efectoare ale rãspunsului imun. Rezultatul acţiunii celulelor imunitare este liza celulei ţintã.

Imunitatea celularã antitumoralã este mediatã de celule capabile sã lizeze celulele ţintã, prin interacţiune specificã sau de celule care nu necesitã procese de recunoaştere specificã.

Rolul celulelor NK

Celulele NK sunt cei mai importanţi efectori ai imunitãţii antitumorale. Acţiunea lor nu este limitatã de identitatea moleculelor CMH şi îşi exercitã efectul prin contact direct. Celulele NK nu necesitã prezentarea antigenului de cãtre celulele accesorii. Mecanismul molecular al interacţiunii lor cu celula ţintã nu este cunoscut.

Activitatea celulelor NK se modificã cu vârsta: are nivel scãzut la naştere, atinge maximum la pubertate şi scade gradat cu vârsta. Activitatea lor faţã de celulele maligne, in vitro, este invers proporţionalã cu nivelul moleculelor CMH I, exprimate pe suprafaţa celulelor maligne. Exprimarea moleculelor CMH I poate duce chiar la scãparea celulelor tumorale de a fi recunoscute de celulele NK, in vivo. Se presupune cã celulele NK controleazã celulele pentru nivelul expresiei CMH I. Celulele care au pierdut total sau parţial moleculele CMH I, par a fi recunoscute ca ţinte şi lizate. Deoarece acţiunea celulelor NK nu este restrictivã în raport cu moleculele CMH, ele sunt active faţã de celulele tumorale singenice, alogenice şi chiar xenogenice.

Importanţa funcţionalã a celulelor NK pentru protecţia antitumoralã este argumentatã de faptul cã liniile de şoareci congenital atimici sau cei timectomizaţi neonatal au un numãr mare de celule NK

Celulele K interacţioneazã cu celula ţintã prin intermediul receptorilor pentru Fc γ. Celula tumoralã tapetatã cu IgG este astfel uşor recunoscutã de celulele K. Ele se activeazã şi lizeazã celula ţintã prin fenomenul ADCC.

Activitatea celulelor NK şi K din sânge, testatã in vitro, scade odatã cu progresia tumorii. La contactul cu celula malignã, direct sau mediat de anticorpi, celula efectoare elibereazã factori citotoxici solubili: perforina, proteaze, TNF-α, limfotoxina (TNF-β). Mecanismul eliberãrii factorilor litici este acelaşi, descris pentru limfocitulTc.

Celulele NK, activate in vitro de IFN-γ şi de IL-2, se numesc LAK (celule killer activate de limfochine).

Activarea celulelor NK şi K nu produce memorie imunã. Nu existã diferenţe între rãspunsul imun primar şi secundar.

Citotoxicitatea mediatã de macrofage  

Macrofagul neactivat (de la indivizi normali) exprimã un nivel minim de citotoxicitate antitumoralã.

Macrofagul activat distinge celulele tumorale de celulele normale şi poate sã omoare selectiv, celulele tumorale. Activitatea sa citotoxicã este independentã de moleculele CMH, dar este dependentã de factori genetici.Macrofagul se activeazã în urmãtoarele situaţii:

- dupã ce leagã prin receptorul pentru Fc, moleculele de imunoglobulinã fixate pe determinanţii antigenici ai celulei maligne sau complexele Ig—Ag tumoral solubil;

- sub acţiunea factorilor eliberaţi de celulele T sensibilizate (IFN γ)

- sub acţiunea endotoxinelor bacteriene

- sub acţiunea antigenelor de Mycobacterium, Listeria, Toxoplasma sau dupã infecţia cu aceste microorganisme intracelulare.

Activarea constã în amplificarea ratei metabolice şi macrofagul devine killer potenţial al celulelor tumorale. Macrofagul activat nu interacţioneazã cu antigenele tumorale specifice, dar ca şi celulele NK, pare sã distingã între celulele maligne şi cele normale, prin mecanisme moleculare necunoscute.

Macrofagele activate secretã diferite molecule antitumorale:

- enzime hidrolitice care degradeazã ţesutul conjunctiv

- IFN-α, activator al celulelor NK

- TNF-α (caşectina) cu efect stimulator asupra altor celule care elibereazã IL

- H₂O₂ şi produşi de oxidare a glucozei, cu efect toxic direct asupra celulei ţintã, prin perturbãri membranare

- oxidul nitric (NO), toxic pentru celulele maligne. NO se formeazã prin combinarea oxigenului cu azotul derivat din dezaminarea enzimaticã oxidativã a L-argininei. Reacţia este catalizatã de nitric-oxid-sintazã. NO mediazã citotoxicitatea macrofagului, dependentã de L-argininã.

Una din cauzele primare ale patologiei maligne este metastazarea, adicã eliberarea celulelor din situsul tumorii primare, pentru a iniţia la distanţã, creşterea unei noi tumori. Celulele metastazate au aceleaşi antigene de suprafaţã, ca şi tumora primarã. Principalele situsuri de metastazare sunt ganglionii limfatici, plãmânul, ficatul.

În studiile experimentale, macrofagele activate s-au dovedit a fi foarte eficiente în reducerea incidenţei metastazelor unor tumori.  

Imunitatea mediatã de celulele T  

Imunitatea antitumoralã mediatã de celulele T, ca mecanism, este analogã rãspunsului imun faţã de alte antigene T-dependente (de exemplu, antigenele CMH). Experienţele in vitro au evidenţiat cã antigenele tumorale stimuleazã proliferarea tuturor subpopulaţiilor de limfocite T (Th, Ts, Tc). Funcţiile efectoare ale limfocitelor T sunt stimulate de limfochine şi monochine (IL-1 şi TNF-α), sintetizate şi secretate de macrofagele care prezintã antigenele tumorale solubile.

IL-1 stimuleazã proliferarea celulelor B, T şi NK. IL-1 produce şi rãspunsul febril în reacţia inflamatorie, iar TNF-α determinã necroza celulelor tumorale.

Limfocitele TCD₄ (şi NK) secretã IL-2, cu efect stimulator asupra celulelor care o secretã. 

IFN γ este secretat de celulele TCD₄ (şi NK) şi activeazã macrofagele şi celulele NK. Interferonul are efect antitumoral direct, dar este şi imunomodulator.

Limfocitele Tc au rol important în liza celulelor tumorale, dacã acestea exprimã molecule CMH I. Interacţiunea limfocitului Tc cu celula malignã este specificã. Limfotoxina produsã de limfocitul Tc are efect litic direct asupra celulelor tumorale.

Celula tumoralã expune pe suprafaţa ei, antigene asociate cu moleculele CMH I, dar eliminã şi molecule solubile, care sunt preluate de CPA şi prezentate limfocitelor Th. Acestea secretã IL-2, activatoare pentru toate tipurile de celule cu funcţie imunitarã, specificã sau nespecificã.

În concluzie, reacţia imunã faţã de celulele tumorale are douã trepte. In prima etapã sunt activate celulele efectoare nespecifice (macrofage, eozinofile, neutrofile, celule NK) şi se produce o reacţie inflamatorie localã. Reacţia nespecificã uşureazã reacţia imunã specificã, prin diminuarea ratei de creştere a tumorii şi creşterea nivelului de prezentare a antigenelor tumorale de cãtre celulele maligne, prin modularea exprimãrii moleculelor CMH. In faza a II-a, celulele Tc asigurã protecţia imunã faţã de creşterea tumorii.

Celulele efectoare ale imunitãţii mediate celular, specificã şi nespecificã, sunt eficiente în detectarea şi liza celulelor tumorale izolate şi transplantate. Deoarece detecteazã celulele tumorale izolate, ele sunt eficiente în prevenirea metastazelor, dar sunt ineficiente faţã de celulele care constituie o microtumorã.

Mecanisme de scãpare a celulelor tumorale  

Antigenele tumorale se gãsesc pe suprafaţa celulelor tumorale. Ele sunt antigene TSTA, mai concentrate sau mai diluate. Antigenele CMH normale nu dispar, dar diminuã cantitativ.

Creşterea tumorilor, în condiţiile activãrii rãspunsului imun, nu este explicatã satisfãcãtor. S-au propus mai multe mecanisme prin care celulele tumorale evitã recunoaşterea de cãtre efectorii rãspunsului imun. Când sistemul imunitar este alertat, ţesutul tumoral este prea dezvoltat şi nu mai poate fi înlãturat.

De cele mai multe ori, tumora nu este imunogenã. Lipsa imunogenitãţii nu se datoreazã absenţei antigenelor tumorale, ci faptului cã celulele tumorale nu sunt eficiente în prezentarea antigenului.

Cel mai surprinzãtor şi cel mai studiat mecanism de evitare a rãspunsului imun este modularea antigenicã. Fenomenul modulãrii antigenice defineşte capacitatea tumorii de a masca sau de pierde antigenele, în prezenţa efectorilor imunitari. De exemplu, celulele leucemice transplantate la şoarecele imunizat cu mojaratul celulelor leucemice care conţin antigenul TL, au pierdut antigenul TL, dar antigenul reapare dupã transplantul celulelor leucemice la şoarecii care nu au anticorpi serici anti-TL.

Imunoselecţia. Antigenele exprimate pe suprafaţa celulelor tumorale activeazã rãspunsul imun mediat celular, iar antigenele solubile stimuleazã sinteza anticorpilor. Unele celule tumorale, ca rezultat al instabilitãţii genetice, pierd antigenele iniţiale şi astfel evitã efectorii rãspunsului imun specific. Ele devin dominante în masa tumorii. Noile variante antigenice induc rãspunsul imun specific, dar fenomenul schimbãrii specificitãţii antigenice se repetã. Rãspunsul imun nu induce schimbarea specificitãţii antigenice a suprafeţei celulei maligne, ci selecteazã celulele care au suferit modificarea antigenicã şi astfel au devenit rezistente la acţiunea efectorilor imunitari.

Diminuarea reactivitãţii imunitare pe cale naturalã sau artificialã este însoţitã de creşterea incidenţei neoplaziilor. Imunosupresia naturalã este mediatã de limfocitele Ts. Antigenele tumorale par sã activeze mai uşor celulele Ts decât limfocitele Th. Limfocitele Ts sunt mai numeroase la pacienţii neoplazici şi pot sã represeze rãspunsul imun pânã la ineficienţã totalã.

Celulele tumorale secretã citochine cu acţiune imunosupresoare, prin efectul lor inhibitor asupra interleuchinelor. Celulele maligne produc IL-10, detectatã în lichidul peritoneal şi în serul pacientelor cu cancer ovarian sau cu alte neoplasme intraperitoneale. IL-10 inhibã exprimarea moleculelor CMH II pe suprafaţa monocitelor şi macrofagelor şi diminuã reactivitatea imunitarã prin efectele sale multiple asupra limfocitelor, monocitelor, celulelor NK şi celulelor dendritice.

Reactivitatea imunitarã poate sã diminue datoritã mascãrii antigenelor tumorale. De exemplu, sialomucina, abundentã pe suprafaţa celulelor unor tumori, mascheazã antigenele tumorale şi le face inaccesibile recunoaşterii imunitare şi efectorilor imunitari. Sialomucina poate fi îndepãrtatã, in vitro, prin tratamentul celulelor cu neuraminidazã de Vibrio cholerae şi celulele îşi dobâdesc sensibilitatea la acţiunea liticã a efectorilor imunitari.

Diminuarea reactivitãţii imunitare se poate datora inundãrii organismului cu antigenele tumorii. Fiind o celulã foarte activã din punct de vedere metabolic, componentele membranei sale au un turn-over ridicat. Antigenele eliberate se complexeazã cu anticorpii specifici sau cu receptorii specifici ai limfocitelor, fãcându-i ineficienţi în recunoaşterea celulelor maligne. Efectul imunosupresor al antigenelor tumorale este proporţional cu dimensiunile tumorii şi dependent de existenţa metastazelor.

Efectul de inundare cu antigenele tumorii este argumentat de experienţele de transplant tumoral. Numãrul celulelor transplantate este determinant pentru dezvoltarea tumorii. Grefarea unui numãr mic de celule (prin injectarea suspensiei) este urmatã de respingere, iar grefarea unui numãr mare de celule este urmatã totdeauna de creşterea tumorii. Dupã ce organismul a respins un numãr mic de celule maligne transplantate, se va apãra faţã de un numãr progresiv crescând de celule de acelaşi tip. Imunitatea de transplantare faţã de antigenele tumorale poate fi depãşitã de un numãr de 100-10 000 mai mare de celule tumorale, decât numãrul de celule necesar grefei tumorii la animalele neimunizate.

Efectul imunosupresor al tumorii. Pacienţii purtãtori de tumori mari nu rãspund la antigenele tumorale, iar limfocitele lor in vitro, au o slabã activitate citotoxicã faţã de celulele tumorale autologe.

Antigenele tumorale exercitã un efect imunosupresor în gradient. La un situs îndepãrtat de tumorã, efectul imunosupresor diminuã şi inoculul mic de celule tumorale este respins. Dupã ce tumora a dobândit dimensiuni importante, efectul imunosupresor este sistemic. Antigenele tumorale circulante se asociazã cu celulele efectoare ale sistemului imunitar, chiar în sângele circulant, producând paralizia rãspunsului imun.

Creşterea tumorii poate fi stimulatã prin fenomenul de enhancement imunitar. Fenomenul de enhancement, descoperit experimental, se defineşte ca un proces de intensificare a creşterii tumorii, în prezenţa anticorpilor specifici. Tumorile au fost transplantate la organisme imunizate cu mojarat celular al aceleiaşi tumori, pentru sinteza anticorpilor specifici. Anticorpii nu numai cã nu resping celulele grefate, ci determinã un efect invers, de stimulare a creşterii tumorii, comparativ cu creşterea sa la animalele neimunizate. Anticorpii cu efect de enhancement sunt IgG, la titru mic.

Fenomenul de enhancement se explicã astfel:

- anticorpii ar putea induce un efect imunosupresor, deoarece prin feed-back inhibã sinteza anticorpilor potenţial citolitici;

- anticorpii de enhancement sunt citofili, adicã se leagã specific pe suprafaţa celulelor tumorale, formându-se complexe Ag-Ac, care blocheazã fizic ataşarea efectorilor humorali sau celulari.

Evoluţia tumorii este condiţionatã, într-o oarecare mãsurã, de tipul anticorpilor care se sintetizeazã.

Toleranţa imunitarã este un mecanism eficient de scãpare a celulelor tumorale de acţiunea efectorilor sistemului imunitar. Toleranţa se datoreazã lipsei de reactivitate a limfocitelor Tc şi B, care la contactul cu antigenele tumorale nu se sensibilizeazã şi nu genereazã rãspunsul imun, deşi faţã de alte antigene, reactivitatea imunitarã este normalã. Toleranţa survine datoritã stimulãrii repetate cu cantitãţi mici de antigene, dar un rol esenţial în inducerea toleranţei imunitare pare sã revinã raportului dintre limfocitele Th şi Ts.

Diferite produse tumorale, altele decât antigenele, pot sã interfere cu funcţia imunitarã şi sã favorizeze instalarea toleranţei imunitare. De exemplu, prostaglandinele diminuã nivelul exprimãrii moleculelor CMH II pe suprafaţa celulelor prezentatoare de antigen şi pot de asemenea sã suprime activitatea celulelor NK.

Factorii genetici, neidentificaţi, influenţeazã evoluţia tumorii. Unele neoplazii sunt asociate cu incapacitatea limfocitelor T de a activa rãspunsul imun, probabil datoritã incapacitãţii lor de a recunoaşte antigenul.

În concluzie, micile acumulãri de celule tumorale, stimuleazã rãspunsul imun. Dar, chiar tumorile imunogene continuã sã creascã la gazdele imunocompetente, datoritã eficienţei scãzute a rãspunsului imun antitumoral in vivo. Tumorile evitã acţiunea distructivã a efectorilor imunitari sau blocheazã chiar rãspunsul imun.

Abordãri terapeutice ale neoplaziilor  

Terapia neoplaziilor este abordatã pe urmãtoarele cãi: chirurgicalã, radioterapia, chimioterapia şi imunoterapia. Oricare ar fi modalitatea de tratament, este necesarã reducerea prealabilã a masei tumorale prin rejecţie chirurgicalã.

Terapia chirurgicalã are ca scop reducerea dimensiunilor tumorilor solide, în stadiile timpurii ale neoplasmelor de sân, colon, plãmân, prostatã - cele 4 malignitãţi majore la om, ce reprezintã peste 50% din totalul tumorilor solide.

Radioterapia poate fi primarã sau secundarã. Cea primarã se practicã în cancerele capului, gâtului şi în maladia Hodgkin (neoplazie a ganglionilor limfatici, din diferite regiuni ale corpului). Radioterapia este mai eficientã pentru ţesuturile moi, în arii adiacente maxilarelor şi cãilor nazale. Iradierea totalã se practicã înainte de transplantul mãduvei osoase şi este foarte eficientã pentru anumite leucemii acute, refractare la chimioterapie şi pentru tratamentul unor tumori solide (cancer de sân), care au revenit dupã câţiva ani de remisiune.

Chimioterapia constã în tratamentul cu medicamente citotoxice, majoritatea fiind produse de sintezã chimicã. Scopul chimioterapiei este de a omorî selectiv celulele maligne, deoarece au o ratã superioarã de creştere şi diviziune. Cele mai sensibile la chimioterapie sunt leucemiile. Efectul medicamentelor citotoxice este dependent de dozã. Dozele prea mici nu produc efect, iar cele mari au efecte toxice asupra organismului, în special asupra mãduvei osoase şi asupra celulelor cu o ratã mare de diviziune. Doza se calculeazã la aria de suprafaţã corporalã, preferabilã raportãrii la greutate. Majoritatea agenţilor citotoxici se administreazã intravenos, calea oralã fiind adecvatã pentru ciclofosfamidã (şi pentru tamoxifen).

Agenţii chimioterapeutici, în funcţie de mecanismul acţiunii lor, aparţin mai multor clase.

Agenţii alchilanţi induc formarea legãturilor transversale stabile între cele douã catene ale AND (prin legarea de N₇ a guaninei) şi inhibã replicarea moleculei de ADN. Interacţiunea poate sã se producã cu una sau cu ambele catene ADN. Alchilarea guaninei induce împerecherea anormalã cu timina sau depurinarea prin excizia resturilor de guaninã. Consecinţa este ruperea catenei de ADN. Dacã legãtura transversalã se face între resturile de guaninã ale celor douã catene, excizia reparatorie poate sã rupã molecula de ADN şi sã rezulte o mutaţie letalã pentru celulã. Agenţii alchilanţi reacţioneazã chimic cu grupãrile sulfhidril, amino, hidroxil şi fosfat. Acţiunea lor nu are specificitate de fazã a ciclului celular, dar celulele sunt mai sensibile în faza G₁ şi S. Efectul se manifestã prin blocarea ciclului celular dupã faza G₂.

Mecanismul rezistenţei dobândite la agenţii alchilanţi poate sã conste într-o retenţie scãzutã a agentului în celulã, în creşterea sintezei compuşilor sulfhidril cu greutate micã şi în creşterea capacitãţii de reparare a leziunilor ADN. Deşi au mecanisme asemãnãtoare de acţiune, diferenţele structurii moleculare reduc gradul rezistenţei încrucişate între compuşii subclaselor majore. Efectele secundare sunt gastrointestinale (greaţã, vomã) şi hematologice (mielosupresie).

Ciclofosfamida este cel mai folosit agent alchilant, în tratamentul malignitãţilor hematologice şi a tumorilor solide. Este convertitã la forma activã în ficat

Compuşii platinei (cisplatin, carboplatin) nu sunt agenţi alchilanţi, dar acţioneazã printr-un mecanism similar, adicã se leagã de N₇ al guaninei şi realizeazã legarea încrucişatã a catenelor de ADN. Se leagã şi cu alte molecule: adenina, citozina, ARN, proteine.

Antimetaboliţii (citarabina, fluorouracil, metotrexat, mercaptopurina, hidroxiureea) sunt analogi ai bazelor azotate şi inhibã sinteza ADN, ARN sau sinteza proteinelor. Sunt agenţi cu specificitate de fazã a ciclului celular.

Antagoniştii pirimidinelor. Citarabina (Ara-C) este un compus cu specificitate de fazã S. Este metabolizatã în celulã la forma activã, ara-CTP, inhibitor al ADN-polimerazei şi al sintezei ADN. Ara-C este încorporatã în ADN şi blocheazã alungirea catenei, ca şi legarea fragmentelor în molecula de ADN nou sintetizatã.

Antagoniştii purinelor. 6-mercaptopurina şi 6-tioguanina sunt convertite la forma nucleotidicã de hipoxantin-guanin fosforibozil transferazã (HGPRT). Metaboliţii lor inhibã unele enzime ale cãii purinice. Unii metaboliţi ai
6-tioguaninei sunt încorporaţi în ADN şi în ARN.

Fludarabina este analog al adeninei. Derivatul sãu, fludarabin-trifosfat, acţioneazã prin inhibiţia ADN-polimerazei şi ribonucleotid-reductazei şi prin încorporarea în ADN

Antagoniştii acidului folic (metotrexat, aminopterina) sunt analogi structurali ai acidului folic.

Alcaloizii din plante (vincristina şi vinblastina, izolaţi din Vinca rosea), produc agregarea tubulinei şi dezorganizarea microtubulilor celulari. Vinblastina este toxicã pentru mãduva hematopoeticã, iar vincristina are efecte toxice majore asupra terminaţiilor nervoase periferice, producând neuropatii senzoriale (parestezie, adicã lipsa senzaţiei de durere) şi motorii, în degete.

Pentru un numãr mare de categorii de tumori, chimioterapia determinã o citoreducere importantã. Dar, la câteva luni sau la câţiva ani, creşterea tumoralã este reluatã şi continuã chiar în condiţiile reinstituirii tratamentului. Creşterea reflectã dobândirea rezistenţei specifice la medicamentele administrate.

În general, dezvoltarea rezistenţei la un medicament este consideratã ca rezultat al unei rate înalte a mutaţiilor celulelor maligne, consecinţa fiind apariţia unor subpopulaţii heterogene, din care unele sunt rezistente la diferite medicamente. Cea mai importantã mutantã este cea cu rezistenţã medicamentoasã multiplã, mediatã de glicoproteina P, o glicoproteinã membranarã, care funcţioneazã ca o pompã de eflux, dependentã de energie. Pompa eliminã activ din celulã, o varietate de agenţi citotoxici: alcaloizii din plante, antibioticele (dactinomicina, doxorubicina, daunorubicina) şi unii agenţi sintetici (melphalan). Celulele maligne mutante, care exprimã gena codificatoare a glicoproteinei P, sunt rezistente la o largã varietate de medicamente anticanceroase.

Imunoterapia încearcã sã distrugã celulele maligne, prin manipulãri de stimulare a reactivitãţii a sistemului imunitar.

Injectarea citochinelor sau stimularea in vitro, cu IL-2, a limfocitelor autologe, obţinute din sângele pacientului, are efecte stimulatoare asupra rãspunsului imun. Rareori s-a produs remisiunea completã a neuroblastomului, a carcinomului renal sau a melanomului malign, ceea ce evidenţiazã cã rãspunsul imun faţã de aceste neoplazii poate fi stimulat.

Cea mai obişnuitã formã de terapie imunã a neoplaziilor este utilizarea anticorpilor monoclonali (AMC) cu specificitate tumoralã, cuplaţi cu toxine (toxina diftericã, toxina de ricin) sau cuplaţi cu agenţi chimici (I¹³¹, medicamente citotoxice), ce suprimã proliferarea celularã. In ansamblu, terapia cu AMC nu a reuşit. Cele mai frecvente tumori (de colon, de sân, de plãmân, de prostatã) poartã antigene proteice intracelulare, inaccesibile AMC. Strategiile chimioterapeutice au progresat mult şi oferã mai multe şanse de reuşitã, la un preţ de cost inferior.

În tratamentul limfoamelor celulelor B se folosesc AMC anti-idiotipici faţã de imunoglobulina membranarã a limfomului.

Stimularea nespecificã a ţesutului limfoid este o metodã terapeuticã introdusã de G. Mathé. El a administrat BCG pentru terapia leucemiilor limfoblastice la copii. Remisiunile se prelungesc ca duratã. Celulele de Corynebacterium parvum au efecte antitumorale, în asociere cu chimioterapia, iar celule de C. parvum şi BCG injectate direct în masa tumorii, inhibã creşterea tumorii. Antigenele bacteriene stimuleazã imunitatea mediatã celular. Celulele limfoide sunt atrase în numãr mare la locul injectãrii şi acţiunea lor este orientatã asupra celulelor tumorale. Macrofagele se activeazã la contactul cu antigenele bacteriene şi dobândesc proprietãţi citotoxice faţã de celulele tumorale, evidenţiate in vitro.

Interferonul α (produs de leucocite) se utilizeazã în tratamentul unor leucemii şi în tratamentul limfoamelor, dar este toxic, ceea ce impune limitarea dozei. Majoritatea pacienţilor, dupã administrarea interferonului, fac un “sindrom al stãrii gripale”: febrã, senzaţie de frig, dureri de cap, dureri musculare. Aceste simptome diminuã pe parcursul terapiei şi sunt controlate, parţial, cu diferiţi agenţi farmacologici.

Imunoprofilaxia cu vaccinuri, pentru anumite virusuri, a avut succes la animale. Boala lui Marek, produsã de un herpesvirus, este o maladie limfoproliferativã la puii de gãinã. Incidenţa leucemiei felinelor a scãzut, ca rezultat al unui program de vaccinare. Nu existã vaccinuri protectoare faţã de neoplaziile umane.