p

8

p

p

 

InteracŢiunile sistemului imunitar
cu sistemul neuroendocrin

 

Sistemele imunitar, nervos şi endocrin sunt interconectate structural (anatomic) şi funcţional, ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii interdisciplinare, ca neuroimunoendocrinologia, neuroimuno-modularea şi psihoneuroimunologia. Sistemele enumerate au în comun capacitatea de rãspuns la un numãr de stimuli comuni (hormoni steroizi, citochine, neuropeptide), care furnizeazã baza molecularã a integrãrii bidirecţionale. Starea psihicã influenţeazã reactivitatea imunitarã şi intensitatea rãspunsului inflamator a organismului. Existã dovezi certe cã anomaliile neuroendocrine au rol important în inducerea disfuncţiilor imunitare, materializate, în primul rând, în manifestãrile autoimune. Pe de altã parte, vârsta, genul şi alţi factori genetici regleazã interacţiunile imuno-neuroendocrine.

Cele mai pregnante interacţiuni neuroendocrinoimunitare se produc în starea de stress. Stressul este definit ca o condiţie dinamicã în cursul cãreia homeostazia normalã (starea de echilibru a mediului intern) este perturbatã sau periclitatã. Starea de dezechilibru este indusã de factori de stress, fizici sau psihologici. Factorii de stress, fizici sau mentali, declanşeazã un rãspuns complex adaptativ, denumit rãspunsul de stress sau de alarmã, menit sã contracareze efectele factorului de stress. Intensitatea rãspunsului adaptativ este dependentã de vârstã, gen, starea hormonalã şi de alţi factori genetici. 

Fig. 135. Interacţiuni neuro-endocrino-imunitare.

Stressul presupune în primul rând, modificarea unor componente mentale şi comportamentale. Creşte brusc activitatea sistemului nervos central ce controleazã starea de veghe, alerta, starea psihicã, atenţia, concentrarea atenţiei şi este inhibatã activitatea vegetativã care controleazã hrãnirea şi reproducerea. In rãspunsul la stress se produc modificãri fizice ale sistemului circulator, care redirecţioneazã nutrienţii spre organele activate. O reactivitate prea mare sau prea micã la stress poate produce sau poate contribui indirect la manifestãri patologice.

Rãspunsul la factorii de stress este mediat de factorul (hormonul) de eliberare a corticotropinei (CRH), de axa hipotalamo-hipofizo-corticosu-prarenalã şi de sistemul nervos simpatic. CRH este produs în primul rând în hipotalamus, dar şi în alte arii ale creierului şi în sistemul nervos periferic şi are urmãtoarele funcţii:

- controleazã starea de veghe, starea psihicã şi integreazã sistemele de rãspuns la stress;

- activeazã axa hipofizo-corticosuprarenalã, stimulând secreţia ACTH şi a corticosteroizilor;

- activeazã sistemul nervos simpatic, cu stimularea epinefrinei şi norepinefrinei.

CRH este activatorul stãrii de alarmã, manifestatã prin creşterea glicemiei, a ritmului cardiac, a tensiunii arteriale, dar inhibã funcţia imunitarã şi rãspunsul inflamator. Efectul activator al CRH asupra sistemului nervos simpatic este mediat de locus ceruleus, care îşi proiecteazã axonii în trunchiul cerebral şi în hipotalamus, ceea ce contribuie direct la eliberarea mediatorilor simpatici (epinefrina şi norepinefrina) în arii foarte largi ale SNC. Activarea sistemului nervos simpatic stimuleazã eliberarea CRH din neuronii nucleilor paraventriculari sub acţiunea impulsurilor cu originea în locus ceruleus.

Sistemul de rãspuns la stress funcţioneazã ca o buclã feedback pozitivã, bidirecţionalã. Activarea unui component al sistemului, activeazã pe celãlalt. Serotonina şi acetilcolina activeazã rãspunsul la factorii de stress, iar MSH (hormonul stimulator al melanocitelor) şi acidul gama aminobutiric sunt inhibitori.

Corticosteroizii sunt componentele majore ale sistemului de rãspuns la stress şi inhibã cele douã componente majore ale rãspunsului (secreţia CRH şi sistemul nervos vegetativ), dar şi reactivitatea imunitarã şi rãspunsul inflamator.

Rãspunsul activator la stress influenţeazã axa hipotalamo-hipofizarã cu componentele ei: hipotalamus-hipofizã-tiroidã (HHT) şi respectiv, hipotalamo-hipofizo-gonadalã (HHG).

Chiar dacã stressul acut stimuleazã secreţia hipofizarã a hormonului de creştere, stressul cronic, prin intermediul CRH, stimuleazã secreţia hipofizarã a somatostatinei (inhibitor al creşterii). Somatostatina, a cãrei secreţie este stimulatã de CRH, inhibã secreţia de TSH, iar glucocorticoizii inhibã conversia tiroxinei, relativ inactivã, la triiodotiroxinã. Aceste rãspunsuri sunt adaptative şi se coreleazã cu necesitatea limitãrii pierderii energiei.

Activarea rãspunsului la stress inhibã axa HHG, la mai multe nivele. CRH inhibã sinteza factorului eliberator al hormonului luteinizant din nucleul arcuat hipotalamic, fie direct, fie prin intermediul corticosteroizilor. Corticosteroizii inhibã secreţia hormonului luteinizant (LH) hipofizar şi concomitent, producţia hormonilor gonadali: estrogeni, progesterona, testosteronul.

Hormonii tiroidieni şi sexosteroizi influenţeazã activitatea axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale (HHC). Hipotiroidismul inhibã axa HHC. La organismele de sex feminin (şoarece, şobolan, om), axa HHC este mai activã decât la masculi, adicã stressul induce un rãspuns mai amplu, mãsurabil prin nivelul mai înalt al corticosteroizilor. Ovarectomia diminuã eliberarea corticosteroizilor, iar orhiectomia mãreşte rata sintezei corticosteroizilor la stress.

Rãspunsul integrat neuro-imuno-endocrin este mediat nu numai de hormoni, ci şi de interleuchine, cele mai cunoscute fiind IL-1 şi IL-6.

IL-1 activeazã axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalã, stimulând eliberarea ACTH hipofizar, iar sinteza ei este inhibatã de glucocorticoizi. Endotoxinele stimuleazã producerea IL-1 în hipofizã şi astfel secreţia ACTH este reglatã local, în hipofizã.

IL-1 este sintetizatã local, în arii discrete ale SNC (hipotalamus, hipocamp). Aceste arii regleazã rãspunsul la stress. 

Rolul corticosteroizilor în reglarea funcţiei imunitare 

Asemãnarea dintre hormoni şi imunoglobuline rezultã din similitudinea structuralã şi funcţionalã a celor douã categorii de molecule: ambele conţin o regiune de legare la un receptor celular şi o secvenţã cu rolul de a transmite semnale specifice la un sistem efector.

Existã dovezi cã moleculele CMH I, implicate în prezentarea antigenelor, au rol de receptor pentru insulinã.

Corticosteroizii regleazã toate componentele rãspunsului imunitar şi inflamator, chiar şi creşterea şi diferenţierea timocitelor. Nivelul corticosteroizilor creşte într-un interval de ordinul minutelor, dupã expunerea la factorul de stress. Rolul lor este de a limita extensia rãspunsului şi a procesului inflamator. Amplitudinea lor prea mare poate sã producã leziuni, inclusiv maladii autoimune.

Administrarea corticosteroizilor, la rozãtoare, produce moartea apoptoticã a limfocitelor timice. Limfocitele T mature (periferice) umane sunt rezistente la corticosteroizi, dar cele timice sunt sensibile. Creşterea nivelului plasmatic al corticosteroizilor, produsã de stress, induce apoptoza timocitelor.

Corticosteroizii par a fi implicaţi în selecţia timocitelor cu specificitate faţã de antigenele nonself. Concepţia dominantã presupune cã timocitele sunt selectate pentru apoptozã sau supravieţuire, în funcţie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculele CMH. Timocitele cu receptori (RCT) de mare afinitate pentru moleculele CMH, sunt potenţial generatoare ale maladiilor autoimune şi suferã moartea apoptoticã. Cele cu receptori de micã afinitate pentru moleculele CMH mor de asemenea prin apoptozã, sub acţiunea corticosteroizilor. Supravieţuiesc numai timocitele cu receptori de aviditate medie pentru moleculele CMH. Selecţia limfocitelor în timus este controlatã de hormonii sintetizaţi local. Astfel, timusul exprimã activitãţi neuroendocrine multiple, inclusiv sinteza CRH şi ACTH. CRH stimuleazã secreţia ACTH, iar ACTH induce producerea corticosteroizilor în celulele corticosuprarenalelor. Sinteza neuropeptidelor (CRH) în timus este deosebit de interesantã, având în vedere rezultatele care susţin cã celulele timice epiteliale conţin enzime steroidogene şi sintetizeazã corticosteroizi, în special în perioada fetalã şi neonatalã. Astfel, timusul poate sã sintetizeze toţi hormonii produşi prin activarea axei HHC.

Corticosteroizii regleazã dezvoltarea subpopulaţiilor Th1 şi Th2 de limfocite, inhibând sinteza citochinelor Th1 (IL-2, IFN  γ). 

Rolul sexosteroizilor 

Hormonii steroizi sexuali influenţeazã maturarea şi diferenţierea timocitelor. Timusul suferã modificãri profunde în timpul sarcinii, dupã gonadectomie sau dupã administrarea exogenã a hormonilor sexuali. Dupã gonadectomie, masa timusului creşte, iar administrarea hormonilor sexuali (estrogen, testosteron) are efecte inverse.

Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteinizant (RFLH), regleazã atât funcţia de reproducere, cât şi funcţia imunitarã. Acest hormon se sintetizeazã nu numai în creier, ci şi în gonade, în glandele mamare, în placentã, splinã şi timus, având rol integrator al funcţiei neuro-endocrine reproducãtoare şi al funcţiei imunitare. In timus, limfocitele T sintetizeazã RFLH şi au receptori specifici pentru acest hormon.

Îmbãtrânirea sistemului imunitar, la om, începe dupã  30 de ani şi se caracterizeazã prin creşterea producţiei de autoanticorpi şi diminuarea capacitãţii de a produce anticorpi faţã de antigenele nonself. Diminuã sinteza IL-2, dar creşte rata sintezei IL-4, IL-5 şi IL-6. Aceste schimbãri sugereazã o creştere numericã a subpopulaţiei de limfocite Th2, în raport cu subpopulaţia Th1. Diminuã funcţia citotoxicã. Creşte nivelul plasmatic al IL-6, cu rol reglator al sintezei anticorpilor, dar şi cu rol în progresia maladiilor autoimune sau a altor procese patologice, ca osteoporoza.

Un rol important în procesul de îmbãtrânire se atribuie dehidroepiandrosteronului (DHEA), secretat de corticosuprarenale, sub controlul ACTH. Este un intermediar al biosintezei altor hormoni (testosteronul şi estradiolul). DHEA circulã în formã inactivã, de sulfat. Hormonul se activeazã numai în ţesuturile care au DHEA-sulfatazã, cu distribuţie diferenţialã în organele limfoide. Nivelul plasmatic al sulfatazei scade odatã cu îmbãtrânirea sistemului imunitar şi scade brusc în diferite boli cronice, inclusiv maladiile autoimune. Administrarea DHEA la rozãtoare şi om, restabileşte funcţia imunitarã la organismele vârstnice şi are efect antagonic corticosteroizilor, care produc atrofia timicã. 

Fig. 136. Organele şi celulele influenţate de hor-monii steroizi sexuali. Aceşti hormoni pot acţiona în timpul dezvoltãrii celulelor imunitare, dar şi direct asupra celulelor mature efectoare.

Hormonul de creştere, prolactina şi hormonul tiroidian stimuleazã maturarea şi diferenţierea timocitelor. Hipofizectomia sau hiposecreţia acestor hormoni hipofizari duce la imunodeficienţã şi hipoplazia timusului. Hormonul de creştere stimuleazã intens proliferarea celulelor precursoare ale timocitelor în mãduva osoasã. Prolactina stimuleazã diferenţierea celulelor T cu specificitate de antigen în organele limfoide periferice. Hormonul tiroidian stimuleazã creşterea timusului şi a splinei. Şoarecii hipotiroidieni au timus şi splinã hipoplazicã, numãr redus de celule TCD8.

Interacţiunile neuro-imuno-endocrine sunt bidirecţionale. Ţesuturile şi celulele sistemului imunitar sintetizeazã un spectru larg de hormoni neuro-endocrini. Foarte importantã este sinteza CRH, un reglator esenţial al rãspunsului la stress, în timus, splinã, hipofiza anterioarã, corticosuprarenale, ovar, testicul, intestin, inimã, plãmân. In timus şi splinã, CRH este sintetizat de celulele T, unde exercitã efecte reglatoare autocrine sau paracrine. CRH este de asemenea sintetizat local în focarele inflamatorii acute sau cronice, inclusiv în lichidul sinovial al pacienţilor cu artritã reumatoidã. 

Factori neuroendocrini favorizanţi ai maladiilor autoimune umane 

 Diferenţele funcţionale cu privire la intensitatea rãspunsului axelor hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliene (HHC) şi hipotalamo-hipofizo-gonadale (HHG) sunt importante pentru înţelegerea manifestãrilor autoimune. Maladiile autoimune sunt mult mai frecvente la femei decât la bãrbaţi. De exemplu, raportul pe sexe al tiroiditei autoimune este de 19/1, al lupusului de 9/1, iar al artritei reumatoide, de 3-4/1. Mai mult, maladiile autoimune tind sã se dezvolte, sã aibã intensitate maximã ori sã diminue, în perioadele de schimbare a activitãţii axei HHG (pubertate, menstruaţie, sarcinã, perioada postpartum, menopauzã sau în timpul unui stress psihologic de amploare). Toate aceste perioade sunt asociate cu modificãri ale secreţiei factorului hipotalamic de eliberare a LH, a LH hipofizar, a hormonilor sexuali şi a altor hormoni. Frecvenţa fenomenelor autoimune creşte cu vârsta, corelatã cu schimbãrile neuroendocrine.

Artrita reumatoidã este asociatã cu o insuficienţã a sintezei corticosteroizilor. Nivelul corticosteroizilor plasmatici tinde sã se coreleze cu severitatea inflamaţiei, dar pacienţii cu afecţiune de intensitate medie au nivele inferioare ale corticosteroizilor comparativ cu indivizii normali. Nivelul testosteronului la pacienţii cu artritã reumatoidã, în special la bãrbaţi, tinde sã aibã valori scãzute, iar nivelul estrogenului este nemodificat. Terapia cu testosteron amelioreazã maladia. Estrogenii nu par sã producã o exacerbare a artritei reumatoide, iar contraceptivele orale încetinesc evoluţia maladiei. Odatã cu scãderea bruscã a nivelului estrogenilor (perioada postpartum, intervalul care precede menstruaţia, menopauza), artrita reumatoidã se intensificã. In acelaşi timp diminuã secreţia de corticosteroizi, deoarece estrogenii influenţeazã axa HHC. Nivelul prolactinei la pacienţii cu artritã reumatoidã este variabil(crescut, normal sau scãzut). Artrita reumatoidã se remite frecvent în timpul sarcinii şi se reactiveazã sau se declanşeazã în perioada postpartum, îndeosebi la femeile care alãpteazã. Alãptarea este însoţitã cu creşterea marcatã a secreţiei de prolactinã şi cu supresia funcţiei axei HHC.

Lupusul sistemic eritematos are o dominanţã netã la femei, ceea ce denotã rolul hormonilor sexuali în declanşarea şi evoluţia acestei maladii. În plasma pacienţilor s-a relevat un dezechilibru între nivelul androgenilor şi estrogenilor. Dezechilibrul poate fi primar sau secundar, datorat unei enzime care converteşte androgenii la estrogeni. Bãrbaţii cu lupus sunt prevalent hipoandrogenici. Nivelul scãzut al androgenilor favorizeazã imunitatea mediatã humoral, iar estrogenii favorizeazã autoimunitatea, prin stimularea producerii de prolactinã, care are efect activator asupra funcţiei imunitare. Pacienţii cu lupus se caracterizeazã prin hiperprolactinemie. In timpul sarcinii, maladia se intensificã.

Tiroidita autoimunã se declanşeazã frecvent în perioada postpartum, caracterizatã prin hipocortisolemie.

Perioada sarcinii se caracterizeazã prin supresia imunitãţii mediate celular şi menţinerea sau chiar creşterea imunitãţii humorale. Setul de citochine sintetizate de celulele Th1 diminuã (IL-2 şi IFN γ), ceea ce eliminã riscul avortului imunitar. Diminuarea sintezei IFN γ este esenţialã pentru pãstrarea sarcinii, deoarece cantitãţile mari favorizeazã avortul. Nivelul plasmatic al corticosteroizilor, estrogenilor şi progesteronei creşte. Starea hormonalã complexã în timpul sarcinii pare sã condiţioneze remisia maladiilor autoimune dependente de imunitatea celularã, ca de exemplu artrita reumatoidã şi agravarea maladiilor dependente de procese ale imunitãţii humorale, ca de exemplu, glomerulonefrita în lupusul eritematos.

Postpartum, starea hormonalã se modificã brusc. Corticosteroizii, estrogenii şi progesterona scad la nivele subnormale, iar imunitatea mediatã celular se restabileşte, ceea ce permite declanşarea sau activarea unor maladii autoimune, aşa cum este artrita reumatoidã, datoritã creşterii secreţiei de prolactinã.

Perioadele de sarcinã şi postpartum se caracterizeazã prin modificãri ample ale stãrii hormonale şi sunt asociate frecvent cu declanşarea sau activarea unor maladii autoimune, ceea ce ilustreazã rolul mecanismelor endocrine în reglarea funcţiei imunitare.  

 


<<Pagina anterioarã :: Home :: :: Despre autor :: Pagina urmãtoare>>

© Universitatea din Bucuresti 2003.
No part of this text may be reproduced in any form without written permission of the University of Bucharest,
except for short quotations with the indication of the website address and the web page.
Comments to:Grigore MIHAESCU; Text editor & Web design: Laura POPESCU; Last update: June, 2003