IgG 

Imunoglobulinele reprezintã circa 20% din totalul proteinelor serice. IgG este dominantã cantitativ în serul uman normal, reprezentând 70-75% din cantitatea totalã de imunoglobuline. Concentraţia sa medie în ser este de 1250 mg/100 ml, cu variaţii individuale normale între 800 – 2000 mg/100 ml.

IgG este cea mai heterogenã dintre imunoglobuline în ceea ce priveşte sarcina electricã. Din aceastã cauzã, în câmpul electroforetic se distribuie în fracţiile g 1 şi g 2 ale serului.

Din punct de vedere structural, IgG este un monomer cu greutatea molecularã de 150 kD şi cu constanta de sedimentare 7S. Componenta glucidicã reprezintã circa 3% din greutatea molecularã a IgG.

Fig. 15. Modelul structural al IgG1. Domeniile variabile ale celor douã catene (VH şi VL) formeazã situsul de legare a antigenului. Cercurile negre indicã poziţia grupãrilor glucidice. HR = regiunea balama.

gG se sintetizeazã tardiv în rãspunsul imun pri-mar, dar este imunoglobulina predominantã a rãspunsului imun secundar şi se distribuie uniform în compartimentele intra- şi extravasculare.

IgG se prezintã sub forma a 4 variante antigenice, conferite de compoziţia în aminoacizi a catenei g: IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄. Proporţia normalã a celor 4 subclase este de 66% pentru IgG₁, 23% pentru IgG₂, 7% pentru IgG₃ şi 4% pentru IgG₄.

IgG₃  este mai grea, datoritã catenei g 3 şi are o regiune balama extinsã, codificatã de câţiva exoni, iar IgG₄ are o regiune balama scurtã şi rigidã, ceea ce produce o nepotrivire stericã pentru fixarea complementului.

IgG este singura imunoglobulinã care traverseazã placenta, asigurând astfel protecţia fãtului şi nou-nãscutului în primele luni de viaţã. Pe membrana sinciţio-trofoblastului se gãsesc receptori pentru regiunea Fc a IgG, care mediazã transferul placentar al moleculei.

In vivo, funcţia esenţialã a IgG este neutralizarea toxinelor bacteriene. IgG activeazã sistemul complement şi produce liza celulelor bacteriene şi a particulelor virale, dar are şi rol opsonizant. In vitro, IgG participã la reacţiile de aglutinare şi precipitare.

Termenul de înjumãtãţire al IgG este de 21 de zile.

În toate serurile imune, o proporţie de 5-15% din moleculele de IgG, pare sã conste din molecule asimetrice, cu un singur situs funcţional de legare (molecule monovalente). Aceste molecule nu participã la reacţiile secundare in vitro (aglutinare, precipitare). Celãlalt situs este blocat stereochimic de un polizaharid bogat în manozã, legat de primul domeniu constant (CH₁).

IgA 

Unitatea de bazã a structurii IgA este monomerul, alcãtuit din douã catene grele (H) cu specificitate de clasã (izotipicã) a şi douã catene uşoare (L) de tip l sau k.

Unitatea monomericã (l)₂ sau (a-k)₂ are o tendinţã constantã de a produce structuri moleculare polimerice, formate din 2, 3, 4 sau 5 monomeri (10S, 13S, 15S, respectiv 17-18S), care în ser se gãsesc în concentraţii descrescânde.

La microscopul electronic, molecula de IgA monomerã are aspectul literei Y. Complexele dimerice au forma a douã litere Y, aşezate una în prelungirea celeilalte. Cele douã fragmente Fc formeazã un lanţ lung şi rigid.

IgA se gãseşte atât în plasma sanguinã, cât şi în secreţiile externe: salivarã, lacrimalã, gastricã vaginalã, intestinalã, biliarã, pancreaticã, lactatã.

Pe baza unor diferenţe de structurã molecularã (numãrul punţilor S-S, secvenţa aminoacizilor în regiunea balama) au fost descrise douã subclase de IgA: IgA₁ şi IgA₂. Ele diferã prin 22 de aminoacizi, în primul rând datoritã deleţiei a 13 aminoacizi din regiunea balama a IgA₂, dar care se gãsesc la IgA₁. Aceastã diferenţã structuralã conferã rezistenţã moleculei de IgA₂ la acţiunea unor proteaze bacteriene, care cliveazã specific IgA₁ în regiunea balama.

În funcţie de localizare se disting IgA sericã şi IgA din secreţii.

Fig. 16. Structura IgA1 umanã. Sunt indicate poziţiile punţilor disulfurice inter- şi intracatenare, precum şi poziţia ipoteticã a catenelor polizaharidice. O punte disulfuricã suplimentarã stabilizeazã domeniul C a 2 şi o alta leagã lanţul J în polimerul de IgA.

IgA sericã este reprezentatã în primul rând de IgA₁ (90%) şi este monomerã în proporţie de 80%. Catenele L şi H sunt reunite prin douã punţi S-S. Subclasa IgA₂ reprezintã numai 10% din IgA sericã. Pe baza markerilor alotipici ai catenei H, IgA₂ se subdivide în douã variante alotipice: A₂m₁ (la populaţiile caucaziene) şi A₂m₂ (la populaţiile mongoloide-negroide)

Funcţiile IgA seric nu sunt bine precizate, datoritã dificultãţilor de purificare. Rolul sãu cel mai important ar fi acela de a îndepãrta cantitãţile mici de antigene, provenite din alimente sau antigenele solubile ale microorganismelor, absorbite în circulaţia generalã. Eliminarea timpurie împiedicã accesul acestor antigene la celulele sistemului imunitar şi stopeazã declanşarea unui rãspuns imun de amploare, care ar devia forţele de apãrare a organismului, de la funcţia sa esenţialã, aceea a protecţiei antiinfecţioase.

In vivo, IgA nu activeazã complementul pe calea clasicã şi nu produce liza antigenelor celulare, dar moleculele agregate in vitro de IgA₁ şi IgA₂ activeazã calea alternã. Funcţia opsonizantã a IgA este controversatã. IgA nu produce reacţii de precipitare cu antigenele moleculare. 

IgA din secreţii(sau IgA secretor) se gãseşte în secreţia mucoaselor (digestivã, respiratorie, urinarã), în secreţia biliarã şi pancreaticã. De aici derivã şi denumirea sa improprie, IgA secretoare (sIgA), deşi mai corectã ar fi denumirea de “IgA din secreţii”.

Fig.17.Stuctura sIgA1 umanã. Piesa secretoare, probabil este rãsucitã în jurul dimerului de IgA şi se leagã prin punţi disulfurice de domeniul C a 2 al fiecãrui monomer. Piesa J este amplasatã la joncţiunea celor doi monomeri. Puntea disulfuricã ce leagã domeniul C a 2 de regiunea balama nu este figuratã (dupã Roitt, 1984).

sIgA se gãseşte în special în formã dimericã (80%), iar restul ca monomer sau alt tip de polimer. Compartimentul seric al IgA nu influenţeazã semnificativ concentraţia IgA din secreţii şi invers, IgA din secreţii nu este absorbit în circulaţie.

sIgA se sintetizeazã local, în structurile limfoide asociate mucoaselor: în mucoasa tractului respirator, dar mai ales cea nazalã, a tractului digestiv (în special în mucoasa antrului piloric şi a intestinului subţire), în lamina propria a acinilor secretori ai glandelor salivare şi mamare, în glandele lacrimale. In toate aceste structuri se gãsesc numeroase plasmocite şi precursorii lor. Imunizarea oralã stimuleazã în primul rând, sinteza IgA. 

Structura moleculei de sIgA  

Molecula de sIgA este alcãtuitã din doi monomeri de IgA, legaţi prin catena J (joining) şi o catenã suplimentarã, denumitã componentã secretoare (CS). Formula generalã a sIgA dimer este (IgA)₂ J CS şi are greutatea molecularã de 385 kD şi constanta de sedimentare 10S.

Complexul molecular (IgA)₂ J CS este foarte rezistent la proteolizã datoritã conformaţiei speciale dobânditã dupã legarea catenei J şi a catenei CS, precum şi datoritã capacitãţii sale de a se lega de mucinele din secreţii.

Catena J este un glicopeptid de 15-16 kD (136 aminoacizi) şi se sintetizeazã în plasmocitele producãtoare de IgA. Este bogat în acizi  glutamic şi aspartic şi conţine un oligozaharid legat de Asp din poziţia 43. Conţine 7-8 resturi de cisteinã. Lanţul J se leagã prin punţi S-S de regiunea Fc a IgM polimeric şi de sIgA. Prezenţa catenei J s-a stabilit la imunoglobulinele polimerice de la toate clasele de vertebrate, iar ARNm pentru catena J s-a detectat la numeroase nevertebrate. In complexele moleculare cu un grad superior de polimerizare, numai douã molecule de IgA sau IgM se leagã prin intermediul catenei J, celelalte fiind legate una de alta prin punţi S-S. Polimerizarea moleculelor de IgA în citoplasma celulei producãtoare este esenţialã pentru transportul lor la suprafaţa mucoasei. Lanţul J se gãseşte în citoplasma limfocitelor B, în cursul diferenţierii spre plasmocit. Aproape toate limfocitele din structurile limfoide asociate mucoaselor (digestivã, respiratorie), din ţesutul interstiţial mamar, salivar şi lacrimal, exprimã lanţul J intracelular. Catena J este sintetizatã şi de unele celule care produc IgG sau IgD din aceste structuri, dar este degradatã în citoplasmã. Plasmocitele din mãduva osoasã care produc IgA sau IgG sunt negative pentru lanţul J.

Componenta secretoare a sIgA este o glicoproteinã din categoria betaglobulinelor, neînruditã cu imunoglobulinele, bogatã în glucide (8,7%). Secvenţa catenei cuprinde 750 de aminoacizi, distribuiţi în trei domenii: domeniul citoplasmatic (103 aminoacizi), transmembranar (23 aminoacizi) şi extracelular (circa 625 aminoacizi), la care se adaugã o secvenţã semnal de 18 aminoacizi, care este clivatã dupã sintezã.

Componenta secretoare se sintetizeazã în celulele epiteliale ale mucoaselor. Dupã prelucrarea în complexul Golgi (unde are loc glicozilarea), CS migreazã pentru a fi integratã în plasmalema bazalã şi lateralã a celulelor. Sinteza CS este independentã de IgA. La noul nãscut, CS se sintetizeazã în sãptãmâna a 8-a (înainte de apariţia plasmocitelor). Este prezentã chiar la persoanele în ale cãror secreţii IgA lipseşte.

Funcţiile componentei secretoare. Componenta secretoare are rol de receptor pentru moleculele dimere şi polimere de IgA şi IgM, care au legat lanţul J (receptor poli-Ig). Legarea lanţului J pare sã determine o schimbare conformaţionalã a acestor molecule. Moleculele de IgA secretate ca monomeri, ca şi polimerii care nu au legat lanţul J nu se pot complexa cu CS şi trec în circulaţie.

IgA dimeric trebuie sã ajungã în contact cu celulele epiteliale, pentru a fi transportat la suprafaţa mucoasei. Teoretic, IgA polimeric poate veni în contact cu celulele epiteliale care au lanţul CS inserat în membranã, pe una din urmãtoarele douã cãi:

-  difuzia liberã prin ţesutul conjunctiv adiacent plasmocitelor din lamina propria a mucoasei, unde are loc sinteza;

- translocaţia din circulaţie la nivelul capilarelor mucoasei.

Componenta secretoare este inseratã în membrana laterobazalã a celulei epiteliale. Din aceastã poziţie, prin domeniul sãu extracelular, CS leagã dimerii de IgA care conţin lanţul J, printr-un mecanism necunoscut. Una din ipotezele privind mecanismul legãrii presupune cã CS s-ar înfãşura în jurul dimerului de IgA, extinzându-se de la o regiune balama la cealaltã, mãrind astfel rezistenţa dimerului la proteolizã. Complexul format este endocitat în vezicule de pinocitozã şi este eliberat pe faţa luminalã a celulelor epiteliale, în secreţia lor externã. Un astfel de transport are loc în celulele epiteliale ale mucoasei tubului digestiv, ale mucoasei bronşice, la nivelul epiteliului vezicii biliare şi al tractului biliar, al acinilor glandelor mamare, al acinilor pancreatici şi salivari. CS leagã chiar complexele imune care conţin IgA polimeric, formate în lamina propria a mucoasei. Acestea sunt transferate la suprafaţa luminalã a epiteliului prin acelaşi mecanism ca şi IgA polimeric. Anihilarea pe aceastã cale a antigenelor este foarte importantã în tractul intestinal, unde componentele antigenice alimentare şi ale microbiotei pot dobândi acces la lamina propria.
 

Fig.18. Reprezentarea schematicã a diferitelor trepte care se succed în generarea sIgA şi IgM umane, pe calea transportului epitelial mediat de receptorul de poli-Ig (pIgR). IgA polimeric care conţine lanţul J (IgA-J) şi IgM pentameric (IgM-J) sunt secretate de plasmocitele locale. Componenta secretorie (CS) este sintetizatã în reticulul endoplasmic granular (REG) al celulelor epiteliale şi se matureazã prin glicozilare în complexul Golgi. In reţeaua transgolgianã (TG), este fosforilat şi este expus ca receptor de poli-Ig, pe membrana plasmaticã bazolateralã. Endocitoza ligandului complexat cu receptorul de poli-Ig, ca şi a receptorului poli-Ig liber, este urmatã de transcitoza la endosomii apicali şi în final are loc clivarea receptorului poli-Ig şi eliberarea moleculei Ig în secreţii (dupã Brandtzaeg şi col., 1998).

Rolul CS în transportul IgA la suprafaţa mucoaselor este argumentat de faptul cã bolnavii cu deficit al sintezei sale, nu au IgA în secreţii, deşi nivelul IgA seric este normal.

Transportul transepitelial al sIgA este asociat cu o pierdere continuã de receptori, care, spre deosebire de alţi receptori, dupã exocitozã la suprafaţa celulei epiteliale nu sunt recirculaţi şi nici nu se refac prin sintezã de novo.  

Funcţiile efectoare ale sIgA

Fig. 19. Reprezentarea schematicã a fenomenului de “excludere imunã”, pe care-l produc anticorpii din secreţia mucoasei intestinale. Inainte de imunizare, o micã parte a antigenului proteic ingerat, scapã digestiei intraluminale, este preluat de enterocit şi transportat în spaţiile intercelulare. Dupã imunizare, anticorpii din secreţia intestinalã, leagã antigenul formând complexe Ag-Ac. Legarea antigenului la suprafaţa celulelor epiteliale este blocatã. Antigenele complexate cu anticorpii în învelişul mucos, pot fi degradate de enzimele pancreatice adsorbite la supra-faţa intestinului. Astfel, scade cantitatea de antigen disponibil pentru absorbţia de cãtre celulele intestinale.

Studiul funcţiilor efectoare ale IgA este îngreunat de dificultãţile obţinerii sIgA în stare purã.

Funcţia biologicã esenţialã a sIgA este apãrarea organismului faţã de antigenele moleculare care ar putea fi înglobate (prin endocitozã) la nivelul mucoaselor (în special cea digestivã) şi de a asigura protecţia faţã de agenţii patogeni care tind sã pãtrundã de la exterior pe calea mucoaselor digestivã, respiratorie, genito-urinarã. sIgA formeazã complexe cu urmtoarele tipuri de antigene;

- cu antigenele mole-culare adsorbite la suprafaţa mucoaselor, având rol în “excluderea imunã” a acestora. Excluderea imunã este o funcţie majorã a sIgA, ce constã în limitarea penetrãrii materialelor antigenice prin epiteliul mu-coasei. Deoarece IgA este ine-ficient în activarea comple-mentului şi nici nu stimuleazã fagocitoza, excluderea imunã este un mecanism, în primul rând, neinflamator.

- cu antigenele celulare bacteriene, realizând imobi-lizarea şi aglutinarea acestora. Astfel, este prevenitã pãtrunderea lor în organism;

-  blocheazã legarea virusurilor de receptorii celulelor epiteliului respirator şi ale mucoasei digestive;

-   neutralizeazã efectul toxinelor (botulinicã, tetanicã, holericã);

- este imunoglobulina predominantã în salivã şi constituie principalul mecanism de apãrare în cavitatea oralã, prin acţiune sinergicã cu alţi factori antibacterieni (lizozim, lactoferinã, peroxidazã salivarã şi mucine).

Prezenţa sIgA în colostru şi în lichidul amniotic sugereazã rolul sãu foarte important în conferirea imunitãţii pasive a noului nãscut, atât la om cât şi la animale. Rezistenţa noilor nãscuţi, hrãniţi natural este net superioarã comparativ cu a celor hrãniţi artificial.

Concentraţia sIgA în colostrul uman este foarte mare în primele 24-48 de ore de lactaţie (6-88 mg/ml) şi diminuã brusc datoritã diluţiei într-un volum secretor mult sporit. Concentraţia foarte mare a sIgA în colostru se datoreazã eliberãrii unor cantitãţi mari într-un volum mic de secreţie. Glanda mamarã are un numãr relativ mic de celule producãtoare de anticorpi, deoarece nu este stimulatã antigenic. Originea sIgA în glanda mamarã are douã surse:

-  o sintezã localã foarte intensã în plasmocitele din ţesutul conjunctiv subiacent epiteliului acinilor glandulari;

-  transportul IgA din sânge.

sIgA din secreţia mamarã, la nivelul mucoasei digestive a noului nãscut, nu este transportat în circulaţia acestuia decât într-o micã mãsurã, în primele ore de viaţã (la om) sau zeci de ore la alte mamifere. La unele mamifere (ovine, bovine), sIgA din secreţia lactatã maternã este transportat foarte activ în circulaţia noului nãscut. Efectul protector antiinfecţios al sIgA de origine maternã se exercitã prin faptul cã moleculele rãmân legate de celulele epiteliale ale mucoasei digestive şi blocheazã astfel aderenţa microorganismelor şi a virusurilor.

Moleculele de IgA nu sunt transferate prin placentã. Sângele noului nãscut nu conţine IgA. Nivelul seric al IgA caracteristic adultului, este atins
la 9-10 luni.

În condiţii naturale, în tractul intestinal se sintetizeazã IgA  faţã de multe antigene exogene. IgA din secreţia intestinalã poate sã treacã intactã prin tubul digestiv şi sã-şi pãstreze activitatea.

Persoanele cu deficit congenital al IgA (1/500-700) au sensibilitate mare la infecţiile mucoaselor, deşi celulele epiteliale sintetizeazã CS. Aceleaşi persoane sunt predispuse la maladii autoimune, deoarece, în absenţa sIgA, mucoasa digestivã este traversatã de o mare diversitate de antigene, care induc sinteza unor anticorpi ce interacţioneazã nu numai cu antigenul exogen inductor, ci şi cu componente moleculare proprii.

In vivo, sIgA nu activeazã cascada complementului, dar moleculele agregate artificial, in vitro, activeazã calea alternã.

IgM 

Caracteristica struc-turalã a IgM este prezenţa unui lanţ greu al izotipului m, alcãtuit din 576 aminoacizi. IgM conţine 5 grupãri prostetice oligozaharidice, care constituie 12% din greutatea molecularã totalã. Secvenţa de aminoacizi a lanţului H cu specificitate antigenicã m este organizatã în 5 domenii: unul variabil şi 4 constante (Cm₁, 105 amino-acizi – Cm₄, 111 aminoacizi), codificaţi de exoni diferiţi. Lipseşte regiunea balama, fiind înlocuitã cu domeniul CH₂, sensibil la acţiunea proteazelor.

IgM se gãseşte sub douã forme:

-  monomerã, legatã de membrane

-  polimerã, liberã în ser.

IgM legat de membrana unor limfocite, are în plus o secvenţã COOH-terminalã, hidrofobã, formatã din 41 de aminoacizi, care întrerupe transportul lanţurilor m prin membranã şi ancoreazã molecula în structura sa. IgM este molecula majorã cu rol de receptor de antigen, pe suprafaţa limfocitelor B.

IgM sericã are structura unui pentamer (L₂ m ₂), cu greutatea molecularã de 950 kD. Fiecare pentamer conţine un lanţ polipeptidic J, bogat în cisteinã, foarte acid, cu rol în polimerizarea monomerilor. Cele 5 unitãţi monomere sunt aşezate radiar, cu regiunile Fc orientate spre centru, unite prin punţi S-S, formate între domeniile CH₃ şi prin lanţul J. Braţele (Fab)₁₀ sunt orientate spre exterior, chiar în unghi drept faţã de discul (Fc)₅

La microscopul electronic, pentamerul IgM are aspect de stea cu 5 braţe, dispuse în jurul discului central. Fiecare braţ are forma literei Y. Braţele pot lua poziţii diferite, ceea ce denotã existenţa unei zone mobile pentru fiecare subunitate. Fiecare unitate monomericã este mobilã la nivelul articulaţiei în discul central, astfel cã dupã legarea cu epitopii de pe o suprafaţã membranarã, IgM poate adopta configuraţia asemãnãtoare unui crab, iar regiunile multiple Fc devin accesibile lui C1q.

IgM poate sã existe în formã hexamericã, de 10-20 de ori mai eficientã în liza mediatã de activarea C, decât în varianta pentamericã.

Valenţa pentamerului este teoretic 10, dar aceasta s-a determinat numai în reacţia cu haptenele mici. In reacţia cu antigenele complexe, valenţa scade la 5 sau chiar mai puţin, datoritã probabil insuficientei flexibilitãţi a moleculei. Valenţa IgM este dependentã de natura ligandului.

Funcţiile IgM. IgM este receptorul major de antigen pe suprafaţa limfocitelor B mature.

IgM seric are funcţii aglutinante, fiind de 1000 de ori mai eficient decât IgG în legarea antigenelor particulate. IgM reprezintã 5-10% din cantitatea totalã de anticorpi serici, cu valori normale între 84-170 mg la 100 ml de sânge.

IgM activeazã complementul(C), producând liza antigenului celular şi ingestia rapidã a complexelor solubile. De aceea, IgM este foarte eficient în reacţia de apãrare faţã de bacteriemii şi faţã de toxine(diftericã, tetanicã, botulinicã, toxina din veninul de şarpe).

IgM este principala opsoninã imunoglobulinicã a serului.

Afinitatea IgM (care semnificã forţa de legare dintre un epitop şi un paratop) poate sã fie slabã, dar aviditatea globalã (energia medie a interacţiunii IgM cu epitopii multipli ai unui antigen) este foarte mare faţã de antigenele complexe şi faţã de celule, ambele având epitopi repetitivi.

Cea mai mare parte a anticorpilor IgM se sintetizeazã în stadiul timpuriu al rãspunsului imun primar faţã de un antigen. IgM se sintetizeazã ca rezultat al activãrii policlonale, nespecifice, a limfocitelor B, produsã de virusul Epstein-Barr la om sau de LPS la şoarece. Anticorpii sintetizaţi dupã stimularea policlonalã a limfocitelor, leagã o varietate de antigene: virusuri, bacterii, protozoare, paraziţi şi fungi.

În plasmã se gãsesc anticorpi “naturali” sau “spontani” a cãror sintezã are loc în afara stimulãrilor antigenice. Termenul “natural” se foloseşte pentru a distinge aceste imunoglobuline, de cele care se sintetizeazã dupã imunizare. Majoritatea anticorpilor naturali aparţin izotipului IgM. Ei reacţioneazã nu numai cu o diversitate de antigene nonself, ci şi cu molecule self: cu hormoni (insulina, tiroglobulina), cu constituienţi celulari (ADN, miozina, actina, tubulina etc.), cu fragmentul Fc al IgG autolog (FR = factorul reumatoid).

IgM reprezintã forma sub care se gãsesc anticorpii naturali ai grupelor sanguine (aglutininele a şi b), precum şi anticorpii faţã de antigenul somatic O (endotoxina) al bacteriilor Gram negative sau cei detectabili prin reacţia Wassermann, dupã infecţia cu T. pallidum.

IgM trece greu sau nu trece în lichidele interstiţiale şi nici prin bariera placentarã.

Nivelul seric al IgM de la adult este atins la 10 luni. IgM este izotipul cel mai bine conservat în evoluţie, fapt evidenţiat prin relativa constanţã a secvenţei de aminoacizi.

IgE 

Denumirea de IgE vine de la “eritem”, deoarece aceastã clasã de anticorpi este unul din mediatorii reacţiilor vasculare eritematoase.

IgE a fost izolatã şi caracterizatã de Ishizaka (1966), dintr-un mielom producãtor al acestui izotip. Molecula de IgE are douã catene L identice cu catenele L ale celorlalte clase de imuno-globuline şi douã catene grele H cu specificitate antigenicã e, fiecare cu câte 550 de aminoacizi, distribuiţi în 5 domenii: 4 domenii în regiunea constantã şi unul în regiunea variabilã. Catenele H sunt reunite prin douã legãturi S-S, localizate în domeniul C₂.

Conţinutul glucidic este de pânã la 11,7%.

IgE este sintetizatã în celule din mucoasa respiratorie, gastrointestinalã şi în ganglionii regionali.

În sânge, IgE se gãseşte în concentraţii foarte mici (250 ng/ml). Nivelul sãu caracteristic adultului este atins la 10-15 ani. IgE nu strãbate bariera placentarã.

Concentraţia sericã a IgE creşte în parazitoze şi în stãrile alergice. In cazurile de astm alergic, concentraţia IgE ajunge la 1550 ng/ml.

IgE este o moleculã citotropã: interacţioneazã in vivo prin regiunea Fc, cu receptorii specifici de pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor, dar şi in vitro cu celulele aceleiaşi specii sau ale speciilor înrudite. Incãlzirea serului la 56^o anuleazã activitatea citotropã a IgE.

Rolul fiziologic principal al IgE pare a fi acela de protecţie a situsurilor anatomice expuse traumatismelor şi pãtrunderii agenţilor patogeni. IgE recruteazã factorii plasmatici şi celulele efectoare, stimulând reacţia inflamatorie acutã.

IgE ar fi unul din efectorii mecanismelor de îndepãrtare a paraziţilor intestinali. Acţiunea sa s-ar exercita prin efectul chimiotactic pozitiv faţã de eozinofile, în focarul de parazitozã şi prin stimularea contracţiilor rapide şi prelungite a musculaturii netede. IgE mãreşte permeabilitatea vascularã şi permite anticorpilor serici şi celulelor eozinofile sã penetreze mucoasa şi sã participe la reacţiile de apãrare. Eozinofilele elibereazã conţinutul enzimatic al lizosomilor şi produc liza parazitului.

IgE este declanşatoare a reacţiilor de hipersensibilitate imediatã de tip anafilactic. In reacţiile de hipersensibilitate imediatã, mastocitele şi bazofilele care leagã IgE se activeazã. Activarea ar fi rezultatul formãrii unor punţi antigenice între moleculele de IgE adiacente, care leagã un antigen(alergen) multivalent. Moleculele de IgE conectate prin puntea antigenicã genereazã semnalul activãrii celulare, a cãrei consecinţã este eliberarea moleculelor vasoactive (histamina, serotonina, ECF, SRSA).

IgD 

IgD s-a descoperit în 1965 ca o proteinã de mielom, cu proprietãţi speciale, care nu are specificitate antigenicã a IgG, IgA sau IgM, dar precipitã cu anticorpii specifici faţã de catenele L ale imunoglobulinelor şi este alcãtuitã din cele 4 catene. Ulterior IgD s-a identificat în serul uman normal, dar şi la toate speciile de mamifere şi pãsãri.

IgD se gãseşte în sânge, în cantitate foarte micã (0,2% din cantitatea totalã de imunoglobuline).

Molecula de IgD este monomerã. Lanţurile L sunt în special de tip l, iar catenele H au specificitate antigenicã d. Lanţul H are 4 domenii: 3 în regiunea constantã şi unul în regiunea variabilã. Regiunea balama este foarte extinsã şi este sensibilã la acţiunea proteazelor.

Funcţii. Aproape toatã cantitatea de IgD are rol de receptor de antigen, împreunã cu IgM, pe suprafaţa majoritãţii limfocitelor B mature. Moleculele membranare au un domeniu transmembranar şi o scurtã extensie citoplasmaticã, analogã formei membranare a catenei m. Cele douã izotipuri membranare (d şi m) au acelaşi tip de catenã L, iar situsul lor de legare este identic, adicã recunosc acelaşi epitop. Nu existã molecule hibride m/d, deoarece cele douã catene H nu se împerecheazã. Raportul dintre cele douã izotipuri de pe suprafaţa limfocitelor B este variabil şi semnificaţia funcţionalã a acestui raport nu se cunoaşte.

IgD scade pe suprafaţa limfocitelor B de memorie şi dispare complet pe mãsurã ce celulele se diferenţiazã spre plasmocit.

IgD seric are o concentraţie de 3-40 mg/ml, fiind produs de un numãr mic de plasmocite splenice şi tonsilare. Sinteza într-un numãr mic de celule şi timpul de înjumãtãţire scurt (de 2,8 zile) explicã nivelul seric scãzut al IgD. Numãrul mic de plasmocite producãtoare de IgD explicã raritatea mieloamelor producãtoare de IgD. Dupã stimularea antigenicã repetatã nu se sintetizeazã anticorpi ai izotipului IgD. IgD nu are funcţie de anticorp efector. Dupã stimularea limfocitelor B care au ca receptor de suprafaţã molecule de IgD, diferenţierea nu urmeazã o cale din care sã rezulte celule angajate în secreţia de IgD. La pacienţii cu deficit al sintezei de IgA, în glandele lacrimale, în parotide şi în glandele nazale, plasmocitele producãtoare de IgA sunt înlocuite cu cele producãtoare de IgD, iar în mucoasa intestinalã, cu cele care sintetizeazã IgG şi IgM. Totuşi, IgD nu este o imunoglobulinã caracteristicã secreţiilor, deoarece în secreţii nu este mai concentratã decât în ser.
 

Fig. 23. Reprezentarea graficã a distribuţiei cantitative a diferitelor clase de imunoglobuline în umorile interne şi externe.

INTERACŢIUNI ANTIGEN-ANTICORP

 

Reacţiile Ag-Ac sunt consecinţa proprietãţii esenţiale a imunoglobulinelor, aceea a specificitãţii de legare cu determinantul antigenic care a indus sinteza lor.

Cele mai multe date referitoare la natura interacţiunii s-au obţinut în reacţia dintre anticorpii specifici faţã de haptene şi epitopul haptenei. Haptenele au avantajul cã, teoretic, prezintã un singur epitop.

Reacţia Ag-Ac poate fi consideratã ca prototip al interacţiunilor macromoleculare, dar se deosebeşte de interacţia enzimã-substrat prin douã caracteristici:

- reacţiile Ag-Ac, in vivo, sunt totdeauna reversibile, deoarece anticorpii nu altereazã ireversibil antigenul, aşa cum o enzimã modificã substratul ei;

- heterogenitatea anticorpilor nu are echivalenţã la alte categorii de proteine.

Reacţiile Ag-Ac pot fi clasificate, dupã efectele pe care le produc: reacţii primare, secundare şi terţiare.

Reacţiile primare semnificã recunoaşterea specificã şi legarea celor doi reactanţi. Reacţiile primare se studiazã prin metoda dializei la echilibru, a imunofluorescenţei, RIA.

Reacţiile secundare pot sã aparã in vitro, ca o consecinţã directã, dar nu obligatorie, a interacţiunii primare. Ele se evidenţiazã în timp prin fenomene de aglutinare sau de precipitare, în funcţie de natura antigenului.

Reacţiile terţiare exteriorizeazã consecinţele biologice ale reacţiilor primare in vivo. Ele au un caracter complex, deoarece sunt influenţate de factorii organismului: de concentraţia complementului, de mediatorii eliberaţi de alte celule (mastocite), de afinitatea receptorilor de antigen. Reacţiile terţiare pot fi protectoare, dacã au ca efect imobilizarea bacteriilor, neutralizarea toxinelor şi a virusurilor sau pot avea efecte nocive: şoc anafilactic, anafilaxie localã, hemolizã intravascularã. 

Bazele moleculare ale interacţiunii Ag-Ac 

Interacţiunile Ag-Ac, in vivo sunt totdeauna reversibile. Factorii care condiţioneazã interacţiunea Ag-Ac sunt:

- complementaritatea structuralã dintre determinantul antigenic şi situsul de combinare al anticorpului. Acesta este factorul exclusiv al specificitãţii reacţiei. Complementaritatea structuralã presupune adaptarea conformaţionalã a celor douã grupãri reactante şi a fost gânditã în termeni structurali, pe principiul cheie-broascã;

- complementaritatea electrochimicã a grupãrilor reactante este consecinţa complementaritãţii structurale şi semnificã intrarea în acţiune a unor forţe intermoleculare care stabilizeazã şi consolideazã interacţiunea celor douã grupãri. Formarea legãturilor intermoleculare necesitã existenţa unor grupãri atomice suficient de apropiate pe cele douã molecule. Distanţa dintre ele este invers proporţionalã gradului de complementaritate.

Deşi complementaritatea structuralã strictã nu este obligatorie, o potrivire spaţialã cât mai înaltã este mai favorabilã interacţiunii. Ea se exprimã prin congruenţa suprafeţelor de contact care furnizeazã forţe de atracţie intermolecularã ce stabilizeazã complexul.

La interacţiunea Ag-Ac participã urmãtoarele tipuri de legãturi necovalente: legãturile de H, forţele electrostatice, legãturi van der Waals şi legãturi hidrofobe. Toate sunt forţe nespecifice cu valoare micã şi natura lor face ca reacţia sã fie reversibilã.

Legãturile de H se formeazã când doi atomi au în comun un nucleu atomic de H (un proton). Protonul comun se gãseşte între doi atomi de N sau de O sau între unul de N şi unul de O. Nucleul de H este legat covalent de unul dintre cei doi atomi (de N sau de O). Legãtura de H are energia de legare de 3-7 kcal/mol.

Fig. 24. Forţele intermoleculare implicate în formarea complexului Ag-Ac. Acţiunea acestor forţe necesitã un contact strâns între cele douã grupãri reactante. Legãturile de H rezultã prin formarea unei punţi de H între doi atomi apropiaţi. Forţele electrostatice se datoreazã atracţiei grupelor ionice cu sarcini opuse situate la periferia celor douã lanţuri proteice.  Forţele Van der Waals rezultã prin interacţiunea între diferiţi nori electronici, reprezentaţi sub forma dipolilor oscilanţi. Legãturile hidrofobe, care pot contribui cu jumãtate din forţa de legare Ag-Ac, sunt produse prin asociaţia grupãrilor nepolare şi hidrofobe, de unde moleculele de apã sunt excluse. Distanţa optimã între grupãrile reactive variazã cu tipul de legãturã.

Forţele electrostatice (coulombiene sau ionice) sunt rezultatul atracţiei dintre atomi sau dintre grupe de atomi cu sarcinã electricã opusã, situate pe cele douã grupãri reactante: de exemplu, între un cation (Na⁺) şi un anion (Cl^-) sau între COO^- şi NH₃⁺. Energia de legare a acestor forţe este semnificativã la distanţe foarte mici (sub 100 A^o) dintre grupãrile reactante. Juxtapunerea exactã a ionilor favorizeazã ac-ţiunea acestor forţe. Energia de legare este de 5 kcal/mol şi variazã invers proporţional cu pãtratul distanţei dintre cele douã grupãri reactante (1/d²).

Legãturile van der Waals, cele mai slabe forţe de interacţiune, sunt active pe distanţe foarte mici dintre grupãrile reactante. Energia de legare este de 1-2 kcal/mol. Legãturile van der Waals nu se bazeazã pe o separare permanentã a sarcinilor electrice, ci pe fluctuaţii ale acestora, induse de apropierea moleculelor. La o distanţã intermolecularã limitã se formeazã câmpuri electrice instantanee, cu efect polarizant asupra moleculelor învecinate. Intre atomii suficient de apropiaţi, apare o forţã de atracţie reciprocã indusã de sarcina dipol fluctuantã, pe care un dipol o induce în dipolul învecinat. Aceste forţe se mai numesc şi forţe de dispersie. Intensitatea lor depinde de distanţa dintre grupãrile implicate şi este invers proporţionalã cu puterea a 7-a a distanţei. Valoarea lor este optimã la 1-2 Å.

Legãturile hidrofobe (sau apolare) apar între grupãri nepolare (neionizate) în soluţii apoase şi sunt consecinţa tendinţei de excludere a reţelei ordonate de molecule de apã, dintre molecula de antigen şi cea de anticorp. Aceste legãturi sunt favorizate de aminoacizii cu grupãri apolare, care au tendinţa de asociere, diminuând numãrul moleculelor de apã din vecinãtatea lor. Prin eliminarea moleculelor de apã dintre grupãrile reactante, distanţa dintre situsurile active scade foarte mult şi creşte valoarea forţelor stabilizatoare.

Complementaritatea spaţialã sau forţele intermoleculare nu sunt, fiecare în parte, suficiente pentru a forma legãturi stabile. Pentru stabilitatea interacţiunii Ag-Ac sunt necesare ambele condiţii. Cu cât energia de legare a reactanţilor este mai mare, cu atât complexele Ag-Ac sunt mai stabile.

Interacţiunea grupãrilor reactante ale antigenului şi anticorpului este definitã de doi parametri: afinitatea şi aviditatea anticorpilor.

Fig.25. Mãsurarea afinitãţii anticorpilor prin dializa la echilibru. Interacţiunea Ag-Ac este reversibilã. In interiorul sacului de dializã, haptena este parţial sub formã liberã şi parţial legatã cu anticorpii, în funcţie de afinitatea anticorpilor. Prin membrana sacului de dializã poate difuza numai haptena liberã şi con-centraţia sa externã va egala concentraţia haptenei libere din interiorul sacului. Mãsu-rarea concentraţiei haptenei în sacul de dializã permite calculul cantitãţii de haptenã legatã de anticorpi. Reînoirea constantã a tamponului duce la disocierea totalã şi la pierderea haptenei din sacul de dializã, ceea ce denotã natura reversibilã a legãturii Ag-Ac (dupã Roitt, 1997).

Afinitatea anticorpilor mãsoarã forţa de legare dintre un determinant antigenic şi situsul complementar de legare al unui anticorp specific. Afinitatea este rezultanta forţelor de atracţie şi de respingere, care mediazã interacţiunea celor doi reactanţi. Forţa acestor interacţiuni se mãsoarã în reacţia dintre un antigen monovalent (a unei haptene) cu anticorpii specifici. O interacţiune cu afinitate înaltã presupune structuri complementare perfecte, în timp ce complementaritatea imperfectã a grupãrilor reactante determinã o afinitate scãzutã, deoarece forţele de atracţie sunt active numai pe distanţe foarte mici şi sunt diminuate de forţele de respingere.

Metoda de mãsurare a afinitãţii anticorpilor este dializa la echilibru. Metoda se bazeazã pe proprietatea haptenelor mici, monovalente (care nu dau reacţii de precipitare cu anticorpii specifici), de a traversa membrana de dializã, impermeabilã pentru anticorpi, ca şi pentru complexele haptenã-anticorpi.

Soluţia concentratã de anticorpi se repartizeazã într-un sac de dializã şi se imerseazã într-un volum cunoscut de soluţie tampon, la pH 7,4, ce conţine o concentraţie cunoscutã a haptenei. Haptena liberã difuzeazã prin membranã, în compartimentul cu anticorpi şi se combinã parţial cu aceştia. La echilibru, se mãsoarã concentraţia haptenei libere la exterior, egalã cu concentraţia haptenei libere din interior. Concentraţia totalã a haptenei în sacul de dializã este mai mare, deoarece o proporţie a moleculelor sale este legatã de anticorpi.

Diferenţa dintre concentraţia iniţialã şi cea finalã a haptenei, în compartimentul exterior, mãsoarã afinitatea ei de legare cu anticorpii specifici, în condiţiile unui exces de molecule haptenice, care favorizeazã disocierea complexelor antigen-anticorp.

Aviditatea este un parametru al interacţiunii Ag-Ac, care rezultã din multivalenţa antigenului. Cele mai multe antigene posedã mai mult decât un determinant antigenic. De exemplu, celulele bacteriene sau virionii, dar şi polizaharidele, au pe suprafaţã un numãr mare de determinanţi antigenici repetitivi. Antigenele proteice au totdeauna determinanţi antigenici multipli, dar diferiţi.

Antigenele multivalente leagã un numãr echivalent de molecule de anticorpi. Energia totalã de legare a epitopilor multipli ai unui antigen, cu situsurile anticorpilor specifici este mult superioarã comparativ cu energia separatã a fiecãrei interacţiuni dintre situsul de combinare şi epitop. Aviditatea caracterizeazã energia medie de legare a unui antigen multivalent cu anticorpii specifici şi mãsoarã forţa rezultantã a afinitãţii dintre epitopii multipli ai unui antigen şi paratopii complementari. Complexele Ag-Ac formate de antigenele multivalente sunt stabile, disocierea lor fiind dificilã, deoarece este necesarã ruperea tuturor legãturilor existente.

Afinitatea furnizeazã date cu privire la natura fizico-chimicã a reacţiei Ag-Ac, iar aviditatea este semnificativã pentru antigenele naturale multivalente.

Afinitatea şi aviditatea condiţioneazã proprietãţile fiziologice ale anticorpilor. Cei cu afinitate mare sunt mai eficienţi în reacţiile biologice: în protecţia antibacterianã şi antiviralã, în reacţia de precipitare in vitro.

Complexele Ag-Ac formate de anticorpi cu afinitate micã, persistã în circulaţie şi se depun pe membrana bazalã a glomerulilor renali. Complexele formate de anticorpii cu afinitate mare se eliminã rapid din circulaţie, fãrã efecte defavorabile asupra funcţiei renale.

Interacţiunea Ag-Ac este caracterizatã permanent prin formarea şi anularea diferitelor tipuri de legãturi intermoleculare. In vivo, probabil toate reacţiile Ag-Ac sunt reversibile, dar reacţiile secundare, in vitro (aglutinarea, precipitarea), în condiţiile echilibrului reactanţilor, sunt ireversibile.

 

BAZELE MOLECULARE ALE RECTŢIILOR IMUNE ÎNCRUCIŞATE

 

Trãsãtura dominantã a reacţiilor Ag-Ac este specificitatea, derivatã din însãşi caracterul rãspunsului imun. In general, anticorpii reacţioneazã numai cu antigenul homolog, adicã antigenul inductor al sintezei lor, dar existã şi excepţii, când anticorpii unui ser imun reacţioneazã şi cu antigene heterologe, adicã altele decât cel folosit la imunizare, dar înrudite chimic cu acesta.

Molecula de imunoglobulinã, cu o structurã tridimensionalã unicã, poate sã lege un numãr de determinanţi antigenici diferiţi, similari ca structurã chimicã cu antigenul inductor sau cu o structurã chimicã distinctã, dacã epitopul sãu se potriveşte spaţial, cel puţin cu o zonã limitatã a situsului de combinare al anticorpului.

Energia interacţiunii anticorpului cu antigenele heterologe este totdeauna mai micã. Posibilitatea ca o moleculã de anticorp sã interacţioneze cu antigene heterologe stã la baza multispecificitãţii imunoglobulinelor sub aspect molecular şi a reacţiilor încrucişate sub aspect serologic.

Din punct de vedere molecular, posibilitatea legãrii unor epitopi diferiţi, cu un anticorp unic în ceea ce priveşte situsul sãu de combinare, se explicã prin faptul cã la nivelul subunitãţilor sale structurale, se leagã epitopi diferiţi, cu dimensiuni mai mici şi configuraţie complementarã acestora.

Capacitatea unui situs de combinare al unei molecule de anticorp, de a lega douã antigene diferite, corespunde reactivitãţii serologice încrucişate adevãrate. Legarea epitopilor heterologi se face totdeauna cu afinitate mai micã. Pentru antigenele proteice, reactivitatea încrucişatã este determinatã de existenţa unor epitopi asemãnãtori din punct de vedere spaţial, cu mici diferenţe ale secvenţei de aminoacizi, care induc uşoare modificãri ale epitopilor. Esenţa reactivitãţii încrucişate adevãrate este cã situsul moleculei de anticorp leagã epitopi diferiţi.

O altã cauzã de ordin molecular a reacţiilor încrucişate o constituie heterogenitatea configuraţiei spaţiale a situsului de combinare al moleculelor de anticorpi ale unui ser imun. Heterogenitatea anticorpilor este consecinţa faptului cã nu existã nici un antigen care sã aibã un singur epitop. Cea mai simplã haptenã poate induce sinteza câtorva specificitãţi de combinare a anticorpilor. Heterogenitatea specificitãţii de combinare a anticorpilor unui ser imun, mãreşte şansa unei reacţii cu antigene heterologe.

Din punct de vedere serologic, capacitatea anticorpilor unui ser imun, cu diferite specificitãţi de legare, de a reacţiona imunologic cu antigene heterologe se numeşte reactivitate încrucişatã de tip II şi reflectã capacitatea unei subpopulaţii a anticorpilor serici de a lega un antigen heterolog. 

Exemple de reacţii imune încrucişate  

Reacţiile imune încrucişate au fost iniţial detectate pentru serurile imune faţã de celulele bacteriene, datoritã complexitãţii antigenice a acestora. Orice celulã bacterianã conţine un numãr mare de antigene distincte (flagelare, somatice, capsulare, piliare, fimbriale, etc.). Serul imun specific conţine anticorpi (în diferite proporţii) faţã de toate categoriile de antigene celulare, unele fiind comune mai multor linii bacteriene.

La rândul lor, moleculele mari conţin numeroşi determinanţi antigenici, unii dintre ei putând fi comuni moleculelor omologe ale diferitelor specii.

Reacţiile încrucişate sunt mai frecvente pentru antigenele care au epitopi de naturã glucidicã, deoarece glucidele realizeazã polimeri cu configuraţii spaţiale limitate ca diversitate.

Antigenele heterofile de tip Forssman, de naturã polizaharidicã, cu o largã distribuţie în lumea vie (om, animale, plante, microorganisme), se caracterizeazã prin capacitatea lor de a reacţiona cu un ser imun specific faţã de unul din antigenele grupului.

Antigenele proteice din surse taxonomice înrudite, dau frecvent reacţii încrucişate. De exemplu, antiserul faţã de albumina de ou de gãinã, precipitã albumina din oul de raţã; albumina sericã bovinã şi cea equinã sau fibrinogenul uman şi cel bovin reacţioneazã încrucişat cu serul imun obţinut faţã de una din aceste proteine. Anticorpii anti-Hbg de cal, sintetizaţi de iepure, reacţioneazã nu numai cu antigenul specific, dar şi cu Hbg a unor specii înrudite: zebra, vaca, porcul, însã reacţioneazã foarte puţin cu Hbg de rozãtoare, de pãsãri, de amfibieni.

Reacţia Ag-Ac a fost un instrument util pentru determinarea diferenţelor structurale dintre proteinele omologe, care constau în secvenţa aminoacizilor. Cu cât douã specii de organisme sunt mai apropiate filogenetic, cu atât proteinele lor omologe sunt mai asemãnãtoare şi dau reacţii încrucişate mai intense.

Capacitatea antigenelor distincte, dar înrudite chimic, de a induce sinteza anticorpilor care reacţioneazã încrucişat, a creat complicaţii în tratamentul bolnavilor cu diabet insulino-dependent. Insulina de origine animalã (porcinã, bovinã, ovinã), asemãnãtoare cu cea umanã, a determinat la unii pacienţi aflaţi sub tratament de lungã duratã, sinteza anticorpilor anti-insulinã, datoritã micilor deosebiri ale secvenţei aminoacizilor din poziţiile 8, 9, 10. Anticorpii specifici faţã de insulina unei specii, reacţioneazã cu insulina celorlalte specii. 

		8	9	10
	bovinã	Ala	Ser	Val
Insulina	oaie	Ala	Gly	Val
	cal	Thr	Gly	Ileu
	porc	Thr	Ser	Ileu

Altã complicaţie a derivat din utilizarea preparatelor de insulinã, contaminate cu proinsulinã. Insulina este sintetizatã în celulele B ale insulelor Langerhans, ca preproinsulinã, care se deosebeşte de proinsulinã printr-o secvenţã de 20 de aminoacizi la capãtul N. Dupã scindarea acestei secvenţe rãmâne proinsulina, la care aminoacidul 1 din catena A şi aminoacidul 30 din catena B, sunt legaţi prin catena C (33 aminoacizi). Peptidul C are rol în formarea punţilor S-S între catenele A (21 aminoacizi) şi B (30 aminoacizi).

Injectarea preparatelor de proinsulinã determinã formarea autoanticorpilor anti-insulinã. Eliberarea proinsulinei în organism prin liza celulelor insulare B are acelaşi efect.

Reacţiile imune încrucişate reciproce sunt frecvente, dar nu obligatorii. De exemplu, serul imun de iepure anti-albuminã sericã bovinã precipitã ovalbumina, dar reacţia reciprocã nu are loc.

Reacţii încrucişate între antigene microbiene şi tisulare. Serul imun anti-polizaharid capsular de Str. pneumoniae aglutineazã eritrocitele umane de grup A (a cãror specificitate antigenicã este conferitã de N-acetil-galactozaminã), iar serul imun anti E. coli aglutineazã eritrocitele umane de grup B (a cãror specificitate antigenicã este conferitã de galactozã). 

Serurile imune de la pacienţii cu maladii infecţioase reacţioneazã cu antigenul microbian omolog, dar uneori, şi cu antigene ale gazdei. O astfel de reacţie este foarte interesantã, deoarece poate sta la originea intoleranţei faţã de self, dupã un proces infecţios. Un exemplu este cazul anticorpilor ce apar la pacienţii infectaţi cu T. pallidum, care se combinã cu cardiolipina. Anticorpi reactivi faţã de cardiolipinã se gãsesc de asemenea, în serul pacienţilor infectaţi cu M. leprae şi la cei cu lupus eritematos sistemic. Cardiolipina liberã în circulaţie nu este imunogenã, dar devine imunogenã dupã asocierea cu învelişul extern de T. pallidum, ceea ce explicã sinteza anticorpilor la cei infectaţi, dar lipseşte în celulele de M. leprae.

Reactivitatea încrucişatã a stat la baza explicaţiei reacţiilor autoimune care se produc între antigene ale muşchiului cardiac sau antigene valvulare şi anticorpii anti-proteinã M de Str. haemoliticus.