Biologia molecularã a maladiilor autoimune organo-specifice 

O serie de maladii cu substrat imunitar se caracterizeazã prin spectrul foarte limitat al specificitãţii autoanticorpilor serici şi implicit prin limitarea leziunilor tisulare la ţesutul ţintã: tiroidita autoimunã Hashimoto, boala Basedow-Graves, diabetul zaharat insulino-dependent, myasthenia gravis, anemia pernicioasã, boala Addison, insuficienţa ovarianã primarã, pemphigus.

Cel mai adesea, autoanticorpii sunt specifici faţã de componente ale sistemului endocrin. Adeseori, în cazuri patologice, în organism se sintetizeazã anticorpi cu specificitate faţã de un anumit receptor hormonal. Mecanismul inducţiei sintezei acestor anticorpi nu se cunoaşte, dar se considerã cã receptorii de hormoni sunt “secretaţi” de celule în mediul intern. Moleculele sunt preluate şi prelucrate de celulele specializate şi sunt prezentate limfocitelor. Anticorpii anti-receptor hormonal pot sã blocheze funcţia hormonului respectiv.

Autoanticorpii faţã de receptorii pentru hormonii hipofizari şi faţã de receptorii organului ţintã au rol determinant în progresia unor maladii. Cei mai studiaţi sunt anticorpii anti-receptor pentru TSH şi anti-receptor de insulinã. Efectele fizio-patologice ale anticorpilor anti-receptori hormonali sunt variate. Anticorpii pot stimula activitatea receptorului şi efectul este intensificarea activitãţii secretorii a glandei (efect mimetic hormonal) sau invers, blocheazã receptorul şi efectul se reflectã în inhibiţia activitãţii secretorii. La acelaşi pacient pot coexista ambele variante de anticorpi. De exemplu, anticorpii faţã de receptorul periferic de insulinã, se gãsesc la un numãr mic de pacienţi cu diabetus melitus insulino-rezistent, dar şi la cei hipoglicemici. Pacienţii cu aceste manifestãri au o maladie autoimunã de fond, cel mai adesea lupus eritematos diseminat.

Uneori, pacienţii hiperglicemici insulino-rezistenţi, evolueazã spre hipoglicemie. S-a presupus cã autoanticorpii cu titru crescut, distrug receptorul de insulinã şi de aici ar rezulta rezistenţa maladiei la hormonul circulant, iar autoanticorpii anti-receptor de insulinã, cu titru scãzut, produc o stimulare a receptorului (mimeazã acţiunea hormonului)şi efectul este hipoglicemia. Se pare însã cã autoanticorpii au specificitate faţã de epitopi diferiţi ai receptorului, ceea ce explicã diferenţele acţiunii lor.

Diabetus mellitus insulino-dependent

Diabetul zaharat este cea mai frecventã maladie endocrinã. Diabetus mellitus insulino-dependent (IDDM) rezultã din distrugerea celulelor pancreatice B, producãtoare de insulinã. Rezultatul este hipoinsulinemia şi hiperglicemia. IDDM pare a fi o maladie autoimunã. Predispoziţia geneticã este o condiţie necesarã pentru declanşarea maladiei, dar factorii de mediu – infecţiile virale, regimul alimentar, diferite toxine, au un rol important în expresia clinicã a acestei maladii. Maladia s-a reprodus experimental la şoarece. Insulele sunt infiltrate cu limfocite. Sunt lizate celulele B ale insulelor, procesul distructiv excluzând alte tipuri celulare, care rãmân intacte. Dupã instalarea hiperglicemiei, gradul infiltrãrii mononucleare scade. Infiltratul constã din macrofage, celule dendritice, TCD₄, TCD₈, NK şi mai puţin limfocite B.

în ser se detecteazã anticorpi anti-celule insulare pancreatice, cu specificitate citoplasmaticã şi anticorpi anti-componente membranare (decarboxilaza acidului glutamic). Aceastã enzimã se gãseşte în citoplasma celulelor B pancreatice, dar funcţia ei este necunoscutã. Aceiaşi enzimã se gãseşte în neuronii care produc inhibitorul transmiterii impulsului nervos – acidul γ-aminobutiric. La epileptici, ca şi la pacienţii IDDM, titrul anticorpilor anti-glutamic acid-decarboxilazã este crescut. Enzima citoplasmaticã se gãseşte şi la nivelul membranei plasmatice, unde devine ţinta sistemului imunitar şi induce sinteza autoanticorpilor. Agentul etiologic al IDDM nu este cunoscut, dar poate fi un picornavirus (Coxsackie B₄) litic pentru celulele B insulare, ale cãrui antigene dau reacţie încrucişatã cu antigene self. Diferite substanţe toxice cu efect litic ar elibera antigenele celulare. Celulele B insulare pot fi lizate direct, sub acţiunea infecţiei virale sau de cãtre macrofage, care detecteazã antigenele virale. Agenţii chimici diabetogeni (aloxan, streptozocinã etc.) distrug celulele B prin diferite mecanisme şi reproduc maladia, cu sinteza auto-anticorpilor anti-celule insulare. 

Maladii autoimune tiroidiene

Tiroida secretã tiroxina (T₄) şi triiodotironina (T₃), hormoni reglatori ai ratei metabolismului bazal şi ai funcţiilor cardiace şi neurologice. Afecţiunile tiroidei pot determina modificãri ale secreţiei hormonale, hipertrofia glandei sau ambele consecinţe.

Fig. 129. Reprezentare schematicã a dezvoltãrii diabetului zaharat insulino-dependent (IDDM). Autoantigenele eliberate din celulele β în timpul turnover-ului natural sau lizei celulelor datoritã infecţiei virale, sunt prelucrate de macrofage şi prezentate celulelor Th în asociaţie cu moleculele CMH II. Macrofagele elibereazã IL-12, activatoare a limfocitelor Th1. în acelaşi timp, IL-2 şi alte citochine eliberate de celulele CD4+,  activeazã limfocitele T cu potenţial toxic faţã de celulele insulare β. IFN γ eliberat de celulele Th stimuleazã funcţia citotoxicã a macrofagelor. Ele elibereazã citochine cu efect toxic pentru celulele β ( IL-1 β, TNF α, IFN γ) şi radicali liberi. Celulele Th secretã interleuchine care activeazã alte celule Th, limfocite B şi celule Tc. Celulele Tc (CD8+) pot sã recunoascã autoantigenele exprimate pe celulele β normale. Ele elibereazã granzima şi citolizina (perforina), cu efect toxic asupra celulelor β insulare. Distrugerea celulelor β ar putea fi datoratã apoptozei mediatã de interacţiunea receptorului Fas cu ligandul Fas. Astfel, macrofagele, celulele T şi citochinele coopereazã sinergic pentru distrugerea celulelor β, rezultatul fiind diabetul zaharat insulino-dependent (dupã Ji-Woon Yoon, 1998).

în ariile geografice în care ingestia iodului alimentar este adecvatã necesitãţilor, maladiile tiroidiene au, în primul rând, mecanisme imunitare. Ele apar cu o fecvenţã de circa 4% în populaţia umanã şi se manifestã prin hipertiroidism cu sau fãrã oftalmopatie sau prin hipotiroidism. în ambele cazuri, tiroida poate sã creascã în volum (guşã).

S-au descris trei specificitãţi de autoanticorpi anti-tiroidieni: anti-tiroid peroxidazã (antigenul microsomal); anti-tiroglobulinã; anti-receptor pentru TSH al celulelor acinare tiroidiene.

Hipertiroidismul cu creşterea volumului glandei este cunoscut sub denumirea de boala Graves sau von Basedow sau boala Parry, iar insuficienţa tiroidianã poartã numele de tiroidita autoimunã, caracterizatã prin infiltrare limfocitarã. în funcţie de aspectul clinic, se disting douã stãri patologice: tiroidita Hashimoto (guşogenã) şi tiroidita atroficã (mixedem primar). în ambele cazuri, ţesutul tiroidian se distruge.

Boala tiroidianã autoimunã apare în special la organisme feminine şi din punct de vedere imunologic se caracterizeazã prin autoanticorpi circulanţi, celule T activate faţã de antigenele tiroidiene şi prin infiltrarea limfocitarã a organului.

Maladia Basedow-Graves (tirotoxicoza) este de naturã autoimunã şi se caracterizeazã prin sinteza anticorpilor (IgG) anti-tiroidieni, detectabili la 85% dintre pacienţi, iar histologic se observã leziuni structurale. Anticorpii anti-tiroidieni sunt autoanticorpi specifici faţã de receptorul pentru TSH. Anticorpii se fixeazã pe receptorul celular pentru TSH şi efectul este o stimulare de duratã a funcţiei tiroidei. Autoanticorpii s-au denumit LATS (Long-Acting-Thyroid-Stimulating). Mecanismul lor de acţiune este acelaşi ca şi al TSH, prin intermediul adenil-ciclazei.

Interacţiunea autoanticorpilor cu antigenul celular (receptorul pentru TSH) nu produce distrugerea celulei, ci efectul este proliferarea şi stimularea activitãţii ei. Un efect stimulator asemãnãtor îl are IgG anti-imunoglobulina de suprafaţã a limfocitului B. Rezultatul este transformarea blasticã a limfocitului.

Acţiunea anticorpilor anti-TSH nu se supune controlului feed-back prin hormonul tiroidian, a cãrui sintezã este stimulatã. Tiroida se activeazã, secretã hormon tiroidian şi creşte mult în volum. Celulele foliculare se divid şi hiperplazia tiroidei este asociatã cu hiperfuncţia.

Autoanticorpii anti-receptor pentru TSH traverseazã placenta şi determinã hiperplazia tiroidianã a fãtului, cu manifestãrile clinice ale hipertiroidismului, ce persistã pânã când anticorpii de origine maternã sunt catabolizaţi.

Maladia este influenţatã de diferiţi factori: vârstã, sex, rasã, starea hormonalã. Maladia se remite în timpul sarcinii, dar se activeazã la modificãri hormonale: pubertate, perioada post-partum, menopauzã. Boala este mai gravã la bãrbaţi (deşi ei sunt numai 25% dintre pacienţi), cu titru mare de anticorpi.

Oftalmopatia se datoreazã hipertrofiei musculare extraoculare, creşterii volumului ţesutului adipos şi a ţesutului conjunctiv înconjurãtor, cu infiltrat celular inflamator şi al celulelor imunitare. Se pare cã anticorpii şi limfocitele T recunosc determinanţi antigenici pe muşchii extraoculari sau pe fibroblastele orbitale, cu fenomene de citotoxicitate mediatã celular, dependentã sau independentã de anticorpi.

Tiroidita Hashimoto. La pacienţii cu maladia autoimunã a tiroiditei Hashimoto, se gãsesc autoanticorpi cu diferite specificitãţi, dar definitorie pentru aceastã maladie este înlocuirea ţesutului tiroidian, cu ţesut limfoid. Volumul glandei creşte foarte mult, dar nu, sintetizeazã hormoni (guşã uscatã). In serul pacienţilor se gãsesc autoanticorpi care reacţioneazã cu tiroglobulina, anticorpi anti-celule tiroidiene, anticorpi anti-TSH şi anticorpi faţã de antigenele microsomale asociate cu lipoproteinele. Microsomii sunt constituienţi intracelulari ai veziculei de exocitozã a celulei tiroidiene, în care se matureazã hormonul tiroidian. Veziculele de exocitozã transportã tiroglobulina spre suprafaţa apicalã a celulei şi o elibereazã prin fuziunea cu membrana polului apical. Microsomii tiroidieni se exprimã şi pe membrana laterobazalã a celulei, când vezicula de exocitozã fuzioneazã greşit cu aceastã zonã. Astfel, hormonul devine accesibil sistemului imunitar. Microsomii constituie autoantigenul, potenţial stimulator al rãspunsului imun.

Anticorpii anti-microsomi tiroidieni au fãcut posibilã detectarea unei proteine de 993 aminoacizi – tiroid-peroxidaza (TPO), enzima tiroidianã asociatã microsomilor, cu rol esenţial în generarea hormonilor tiroidieni din tiroglobulinã.

Anticorpii anti-tiroglobulinã au titru de pânã la 1/2500 şi se detecteazã în reacţia de precipitare dintre serul pacienţilor şi mojaratul de ţesut tiroidian.

In vivo, autoanticorpii se fixeazã pe ţesutul tiroidian. Se produce inflamaţia cronicã a tiroidei şi creşterea volumului ei (guşa). Se disting douã situaţii patologice: tiroidita guşogenã şi tiroidita atroficã (mixedem primar).

în ambele cazuri, celulele foliculare tiroidiene se lizeazã. Consecinţa este deficitul tiroidian (hipotiroidia), proporţional cu volumul tisular pierdut. Hipotiroidismul este asociat cu mixedemul primar. In serul pacienţilor se gãsesc anticorpi anti-receptor pentru TSH, care blocheazã legarea TSH, fiind astfel inhibatã regenerarea foliculilor, o trãsãturã a guşii Hashimoto, dar şi anticorpi anti-muşchi neted de stomac, anticorpi anti-factor intrinsec. Rolul autoanticorpilor în distrugerea celulelor tiroidiene nu este determinat, iar maladia este, în primul rând, rezultatul acţiunii limfocitelor T care infiltreazã ţesutul glandular.

Maladia se induce experimental prin injectarea mojaratului de ţesut tiroidian omolog sau heterolog, la iepure, asociat cu adjuvantul Freund. Tiroida se infiltreazã cu limfocite mici. Liza ţesutului tiroidian este rezultatul imunitãţii mediate celular, faţã de antigenele tiroidiene.

Autoanticorpii faţã de antigene ale membranei se sintetizeazã în diferite neuropatii. Sunt cunoscuţi anticorpii specifici faţã de gangliozidele celulei nervoase. Aceste molecule alcãtuite dintr-un lipid, ceramidã (sfingozina legatã de un acid gras), combinate cu o varietate de oligozaharide, se gãsesc în membrana neuronilor periferici. In serul pacienţilor cu diferite neuropatii se gãseşte IgM specific faţã de o anumitã gangliozidã. Anticorpii nu iniţiazã procesul patologic şi nu au specificitate de maladie, ci se sintetizeazã dupã leziuni ale ţesutului nervos (dupã atacul cerebral, dupã traumatisme ale cutiei craniene sau chiar la pacienţii cu spondilozã cervicalã).

Anemia pernicioasã

Anemia pernicioasã apare în stadiile terminale ale gastritei autoimune distructive şi este consecinţa distrugerii celulelor parietale ale glandelor gastrice, datoritã conflictului imunitar. In absenţa celulelor parietale, vitamina B₁₂ nu se absoarbe.

Denumirea “pernicioasã”, datã de Biermer (1972), subliniazã progresia inevitabilã spre fatalitate şi s-a pãstrat, deşi ea este caracteristicã numai pentru faza terminalã a bolii.

De fapt, maladia debuteazã şi se manifestã ca o gastritã autoimunã, pentru care existã dovezi histologice din 1970, dar condiţionarea dintre anemie şi gastritã a fost precizatã de Biermer.

Procesul patologic autoimun este iniţiat la nivelul mucoasei gastrice şi este de lungã duratã (circa 20 de ani), cu mult înaintea epuizãrii funcţionale a celulelor parietale. în serul pacienţilor se gãsesc autoanticorpi cu mai multe specificitãţi, dar cei anti-stomac au titrul cel mai înalt. Sediul sintezei lor este în plasmocitele din mucoasa gastricã şi se leagã specific faţã de douã categorii de auto-antigene:

- ATP-aza H⁺K⁺ (o enzimã) din celula parietalã, cu specificitate celularã, dar nu de specie, ceea ce denotã importanţa rolului fiziologic al moleculei în celula parietalã gastricã;

- un produs de secreţie a celulelor gastrice parietale, denumit factor gastric intrinsec sau transcobalamina, o glicoproteinã a cãrei funcţie este de a lega vitamina B₁₂ şi de a permite absorbţia ei intestinalã.

Enzima ATP-azã H⁺K⁺ funcţioneazã ca pompã protonicã şi realizeazã acidifierea sucului gastric. Ea aparţine familiei ATP-azelor de tip P, cu rol în fluxul ionic (Na⁺K⁺-ATP-aza, Ca²⁺-ATP-aza). Anticorpii anti-factor intrinsec au o frecvenţã de 80-90%, în cazurile clinice de anemie pernicioasã şi se evidenţiazã prin inhibiţia fixãrii vitaminei B₁₂ radiomarcate, în sucul gastric. Enzima gastricã ATP-aza H⁺K⁺ este localizatã pe membranele intracelulare şi pe membrana apicalã a celulei gastrice parietale.

Factorul gastric intrinsec este o glicoproteinã de 44 kD. Vitamina B₁₂, în mediul acid al sucului gastric, se elibereazã din legãturile sale cu proteinele şi se leagã cu transcobalamina. Dacã secreţia acidã este inhibatã de inactivitatea H⁺K⁺-ATP-azei, cantitatea de vitaminã B₁₂ disponibilã pentru a se lega cu factorul intrinsec diminuã mult, iar situsul de legare cu transcobalamina este blocat de autoanticorpi. Rezultatul este malabsorbţia vitaminei B₁₂. Gastrita autoimunã progreseazã pânã când vitamina B₁₂ scade la nivele ce nu mai pot sã susţinã metabolismul neuronal. Pacientul devine anemic, cu complicaţii neurologice.

Anticorpii sunt IgG şi alãturi de limfocitele T, participã la distrugerea celulelor gastrice. Pe mãsurã ce inflamaţia progreseazã, se reduce numãrul celulelor principale şi al celor parietale. Reacţia autoimunã este limitatã la corpul stomacului. Rezultatul este atrofia gastricã, dar rata progresiei este variabilã. La unii indivizi, capacitatea de a absorbi vitamina B₁₂ se menţine timp de circa 20 de ani, iar la alţii atrofia este rapidã şi se instaleazã anemia pernicioasã.

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis se caracterizeazã clinic prin diminuarea progresivã a forţei muşchilor scheletici, cu atingerea musculaturii oculare, a membrelor, a trunchiului şi, în cazuri severe, a muşchilor respiratori.

Maladia este asociatã cu sinteza anticorpilor anti-receptor de acetilcolinã (Ach), prezent pe membrana celulei musculare la nivelul plãcii motorii, prin intermediul cãreia neuronul intrã în contact cu fibra muscularã. Receptorii sunt localizaţi la vârfurile pliurilor membranei postsinaptice ale fibrelor muşchilor striaţi şi sunt proteine alcãtuite din trei catene (α, β, γ). Ei leagã acetilcolina eliberatã din terminaţia nervoasã, în fanta sinapticã. Acetilcolina este eliberatã de potenţialul presinaptic şi ca rãspuns, se deschid canalele cationice specifice pentru Na, producându-se depolarizarea localã a membranei postsinaptice şi declanşarea potenţialului de acţiune al muşchiului. Imunizarea iepurelui cu receptori purificaţi de Ach din organul electric de peşte Electrophorus, produce autoanticorpi anti-receptor de Ach şi simptome asemãnãtoare cu myasthenia gravis. Legarea anticorpilor de receptorul de Ach, blocheazã legarea Ach şi funcţia canalelor ionice.

Maladia afecteazã indivizi de la vârsta copilãriei, pânã la cei vârstnici.

Leziunile plãcii motorii pot fi amplificate prin mecanisme dependente de complement. La nivelul plãcii motorii, numãrul receptorilor de acetilcolinã diminuã semnificativ. Odatã cu pierderea receptorilor se instaleazã oboseala muscularã, trãsãtura clinicã esenţialã a maladiei, pentru cã impulsul nervos, chiar dacã elibereazã o cantitate normalã de acetilcolinã, nu este urmat de contracţia muscularã. Muşchiul nu este afectat, iar receptorii de acetilcolinã se reînoiesc cu o ratã optimã. Oboseala muscularã se datoreazã scãderii numãrului şi funcţiei receptorilor de acetilcolinã. Pierderea receptorilor de acetilcolinã, diminuã sensibilitatea membranei postsinaptice la acetilcolinã. Astfel, potenţialele electrice produse de eliberarea acetilcolinei din terminaţia nervoasã motoare  au o frecvenţã redusã, scade amplitudinea lor şi diminuã amplitudinea contracţiei.

Autoanticorpii faţã de receptorii de acetilcolinã se detecteazã la 85-90% din pacienţii cu myasthenia gravis generalizatã şi la 50-60% dintre cei cu maladia limitatã la musculatura ocularã. Practic, sunt absenţi la persoanele sãnãtoase. 

Eliminarea anticorpilor din sânge este condiţia recuperãrii. Sinteza anticorpilor poate fi inhibatã prin supresia limfocitelor B producãtoare de anticorpi. Anticorpii plasmatici pot fi eliminaţi prin procedeul plasmaferezei. 

Fig. 130. Myasthenia gravis presupune pierderea recepto-rilor de acetilcolinã (Ach) de la joncţiunea neuromuscu-larã. a. O sinapsã neuro-muscularã normalã are un numãr mare de receptori ce leagã Ach. b. Pacienţii mias-tenici au un numãr semni-ficativ mai mic de receptori de Ach.

Serul de la miastenicii negativi pentru anticorpii anti- receptor de acetilcolinã poate sã transfere maladia la animale de experienţã, sugerând cã maladia poate fi produsã de anticorpi faţã de o altã proteinã.

Titrul anticorpilor nu se coreleazã cu severitatea bolii, ceea ce sugereazã rolul preponderent al altor factori (neimunitari) în evoluţia maladiei.

La joncţiunea neuro-muscularã, în stadiile de acutizare a simptomatologiei, se gãsesc macrofage.

în special la persoanele tinere afectate de myasthenia gravis, timusul se mãreşte, rezultând un timom de naturã epitelialã, limfoidã sau mixtã, iar alteori timusul rãmâne nemodificat. In 70-80% din cazurile de timom, în timus se formeazã centrii germinativi, ceea ce denotã o sintezã localã a anticorpilor. Rareori, timomul este un epiteliom. Efectul favorabil se obţine prin timectomie, ceea ce a stimulat identificarea unui factor timic circulant, susceptibil de a deprima conducerea neuromuscularã. Goldstein a izolat, din timusul de viţel, un factor polipeptidic, cu greutatea mucularã de 6000 D, pe care l-a denumit timopoetinã, cu un posibil rol în diferenţierea limfocitelor T.

  La persoanele vârstnice, timusul este atrofic. La joncţiunea cortico-medularã se gãsesc celule mioide, cu receptori de acetilcolinã de tip extrasinaptic (embrionar). Maladia poate fi iniţiatã în timus, faţã de receptorii de acetilcolinã ai acestor celule, iar ulterior se extinde faţã de receptorul sinaptic de acetilcolinã.

Maladia se reproduce experimental la iepure, prin imunizarea organismului cu receptori de acetilcolinã, purificaţi din organul electric de Electrophorus. Forţa muscularã se reduce, ca şi în situaţia clinicã umanã. în serul pacienţilor se gãsesc autoanticorpi cu alte specificitãţi: anti-muşchi striat, anti-nucleari, anti-muşchi neted, anti-celulã parietalã de stomac.

Ciroza biliarã primarã 

Ciroza biliarã primitivã (CBP) fãrã antigenul HBs este o maladie cronicã enigmaticã a ficatului, caracterizatã prin obliterarea inflamatorie progresivã a ductelor biliare intrahepatice. Limfocitele T se infiltreazã şi distrug cele mai mici ducturi biliare intrahepatice, rezultatul fiind obstrucţia biliarã progresivã lentã, icter şi în final, ciroza. Maladia se detecteazã cu precãdere la femei, cu o varietate de autoanticorpi, cu complexe imune circulante şi activarea complementului, cu disfuncţia celulelor T reglatoare, cu defecte de comutare izotipicã a sintezei imunoglobulinelor, cu predominanţa celulelor T în infiltratele hepatice periductale.

Autoanticorpii sunt specifici faţã de autoantigenele tiroidiene, anti-muşchi neted, anticorpi faţã de antigenele nucleare. Autoanticorpii anti-tiroidieni sunt citotoxici, dar semnul distinctiv al maladiei este conferit de anticorpii anti-mitocondriali, cu titru înalt, la 90% dintre pacienţii cu cirozã. Anticorpii anti-mitocondriali nu au specificitate de organ şi nici de specie.

Titrul seric al imunoglobulinelor creşte, iar proteinele complementului diminuã cantitativ, datoritã activãrii cascadei. Scade numãrul limfocitelor TCD₄ şi TCD₈.

La examenul histologic, ductele biliare sunt înconjurate şi penetrate de limfocitele T infiltrate, în special CD₈, care formeazã adevãrate granuloame, ceea ce este neobişnuit pentru patologia autoimunã. In mod normal, epiteliul ductelor biliare exprimã numai molecule CMH I, dar la pacienţii CBP, celulele epiteliale biliare exprimã şi molecule CMH II. Apariţia acestor molecule poate fi relevantã şi definitorie pentru ciroza biliarã primitivã autoimunã, pentru cã celulele epiteliale ale ductelor biliare pot avea rolul de celule prezentatoare de antigen pentru limfocitele TCD₄.

Autoanticorpii specifici antimitocondriali constituie semnul distinctiv al CBP. Anticorpii recunosc proteine majore ale membranei mitocondriale interne. Proteinele mitocondriale sunt enzime intracelulare, componente ale unor complexe enzimatice mari. Autoanticorpii par a fi orientaţi faţã de situsurile funcţionale ale enzimelor, deoarece interferã cu funcţiile lor metabolice. Diagnosticul se bazeazã pe capacitatea serului de la pacientul cu CBP de a inhiba activitatea cataliticã a complexului enzimatic al piruvat-dehidrogenazei.

Mecanismul molecular al etiologiei acestei maladii autoimune nu este înţeles. Este posibil ca antigenele unui agent infecţios sã dea reacţie încrucişatã cu autoantigenele mitocondriale. Pe de altã parte, autoantigenele sunt sintetizate în citoplasmã şi transportate în mitocondrii. Mutaţiile în secvenţa leader sau defecte ale degradãrii lor, pot duce la generarea unor molecule noi şi la exprimarea lor pe membrana celulei, unde devin ţinta reactivitãţii imunitare. Autoanticorpii anti-mitocondriali nu au efect patologic. Transplantul ficatului normal la un pacient cu CBP nu este urmat de manifestãrile patologice, deşi anticorpii antimitocondriali persistã.

Sindromul Wiskott-Aldrich este x-lincat şi se caracterizeazã prin trombo-citopenie şi sângerãri. Nivelul IgG este scãzut, iar IgA şi IgE sunt crescute.

Sterilitatea imunã a bãrbaţilor este caracterizatã prin sinteza anticorpilor în lichidul seminal, specifici faţã de antigenele spermatozoizilor, care imobilizeazã spermatozoizii, iar la titru înalt, produc chiar aglutinarea lor. Anticorpii se sintetizeazã local, în structurile epididimului, deoarece concentraţia lor este mult mai înaltã decât în sânge.

Maladia Addison 

Maladia Addison survine ca o consecinţã a distrugerii ţesutului suprarenalian, în proporţie de 90%. Ţesutul poate fi distrus pe cale chirurgicalã, datoritã tuberculozei renale, histoplasmozei, criptococozei, prin mecanism autoimun sau datoritã altor cauze necunoscute (maladia Addison idiopaticã).

în maladia Addison autoimunã, ţesutul glandular este infiltrat cu limfocite, iar în ser se gãsesc autoanticorpi specifici faţã de antigene din citoplasma celulelor corticosuprarenalelor, cu specificitate de organ. Autoanticorpii sunt detectabili la circa 80% dintre pacienţii cu boala Addison de naturã autoimunã.

Tehnica imunofluorescenţei evidenţiazã cã autoanticorpii reacţioneazã cu toate cele trei straturi celulare ale corticosuprarenalei. Serul unor pacienţi reacţioneazã cu antigene ale celor trei zone corticale, alte seruri reacţioneazã cu zona fasciculatã şi cu zona reticulatã şi o micã proporţie reacţioneazã numai cu zona glomerularã, ceea ce sugereazã heterogenitatea bolii Addison, cu implicarea preferenţialã a diferitelor antigene ale corticosuprarenalei.

Anticorpii serici dau reacţie încrucişatã şi cu antigenele altor celule care secretã hormoni steroidici: cu celulele trofoblastice ale placentei ce secretã HCG; cu celulele interstiţiale testiculare Leydig; cu celulele corpului galben ovarian.

Celulele zonei corticale se distrug, iar acolo unde mai rãmân, nu mai pãstreazã arhitectura normalã a distribuţiei în cele trei zone corticale. Celulele sunt hipertrofiate şi au aspect vacuolar. Ţesutul corticosuprarenalian este infiltrat cu macrofage şi plasmocite. Zona medularã este intactã sau infiltratã cu un numãr mic de celule limfoide.

Boala Crohn şi colita ulcerativã

Boala Crohn şi colita ulcerativã sunt maladii ulcerative ale intestinului gros. Ambele constau dintr-un infiltrat intens al macrofagelor şi limfocitelor, cu un numãr mare de celule plasmatice. In colita ulcerativã, modificarea patologicã constã în inflamaţia difuzã, cu ulcere ale mucoasei. Este implicatã numai mucoasa, fãrã straturile profunde.

în boala Crohn, infiltratul inflamator formeazã adeseori granuloame şi se poate extinde în stratul muscular. Se sintetizeazã predominant IgG. Mãrimea zonei mucoase infiltrate este diferitã. Simptomele principale sunt diareea şi hemoragia colicã.

Leziunile colice sunt induse de anticorpii sintetizaţi faţã de antigenele bacteriene, care dau reacţie încrucişatã cu antigenele tisulare. In celulele epiteliale ale colonului uman se gãseşte un antigen lipoproteic, care reacţioneazã încrucişat cu anticorpii specifici faţã de LPS de E. coli.

Sindromul Sjogren este o maladie autoimunã, caracterizatã prin infiltrarea cu celule imunitare a glandelor salivare şi lacrimale, cu inflamaţia cronicã şi disfuncţia acestor ţesuturi.

Anemiile hemolitice autoimune

Anemiile hemolitice autoimune (AHA) reprezintã un grup de dezordini cu substrat imunitar, în care se sintetizeazã anticorpi specifici faţã de una sau mai multe componente ale membranei eritrocitare, rezultatul fiind liza eritrocitelor. AHA sunt mediate de IgG şi IgM.

Anemia hemoliticã autoimunã se distinge de anemia de aloimunizare feto-maternã, la care IgG matern trece prin bariera placentarã. Maladia se deosebeşte şi de anemiile hemolitice imunoalergice, produse de medicamente care se cupleazã cu o proteinã membranarã şi formeazã conjugate inductoare ale sintezei anticorpilor specifici.

Anemia hemoliticã autoimunã este mediatã de anticorpii anti-hematie, care se sintetizeazã faţã de antigenele suprafeţei eritrocitare şi au specificitate, în primul rând faţã de antigenele sistemului Rh. Anticorpii sunt IgG, de reacţie la cald (adicã se fixeazã pe eritrocite la 37^o) sau IgM, de reacţie la rece sau crioglobuline 4 (se fixeazã pe hematii la temperaturi mai mici de 30^o, în capilarele periferice, în sezonul rece). Cea mai comunã este maladia cu hemaglutinine la rece, primarã sau idiopaticã, asociatã cu infecţia produsã de M. pneumoniae, cu virusul Epstein-Barr sau cu virusul citomegalic. Hemoliza este dependentã de activarea cascadei complementului. Eritrocitele tapetate cu IgM se opsonizeazã cu C3b şi acestea sunt captate de macrofagele din ficat, cu receptori pentru C3b.

In vivo, liza hematiilor survine la 37^o, condiţii în care se fixeazã şi complementul şi de aceea s-a denumit hemolizã la cald. Simptomele apar la câteva ore dupã reexpunerea la rece: febrã intensã, hemoglobinurie (datoratã hemolizei), splenomegalie, deoarece se produce o sechestrare splenicã masivã a hematiilor tapetate cu anticorpi. Intensitatea hemolizei este dependentã de titrul autoanticorpilor.

Macrofagele detecteazã eritrocitele tapetate cu IgG şi le fagociteazã în absenţa C3b, dar în prezenţa C3b, captarea lor este mai rapidã. Hemoliza este aproape totdeauna extravascularã şi celulele tapetate cu IgG sunt epurate în special în splinã. De aceea, splenectomia este o mãsurã strategicã, cu remisiune parţialã a maladiei.

Anticorpii adsorbiţi pe suprafaţa hematiilor pot fi IgG sau IgM, dar pentru cã nu produc aglutinarea, s-au numit în mod eronat, anticorpi incompleţi. Evidenţierea anticorpilor adsorbiţi pe hematii se face prin testul Coombs direct, denumit şi testul antiglobulinic5 .

Testul detectezã orice anticorp fixat pe suprafaţa hematiilor(anticorpi anti- Rh sau specifici faţã de alte antigene eritrocitare) şi utilizeazã antiseruri monospecifice marcate cu fluorocromi, obţinute pe iepure, faţã de antigenele purificate: seruri anti-IgG, anti-IgM, anti-C3, anti-C4. Serurile imune monospecifice se pun în contact cu eritrocitele bolnavului. Dacã pe suprafaţa lor sunt adsorbiţi anticorpii, se evidenţiazã fluorescenţa sau, dacã titrul autoanticorpilor este prea mare, se produce chiar aglutinarea hematiilor.

  Purpura trombocitopenicã este o maladie autoimunã, caracterizatã prin diminuarea numãrului plachetelor sanguine, pânã la 1/10 din valoarea normalã. In serul pacienţilor se detecteazã anticorpi antiplachetari. Serul pacienţilor determinã aglutinarea plachetelor indivizilor normali şi liza în prezenţa complementului.

  Pemphigus este o maladie a pielii şi a membranelor mucoase, caracterizatã prin acantolizã, adicã pierderea aderenţei intercelulare şi prin sinteza autoanticorpilor ce se fixeazã pe suprafaţa celulelor epidermice. Anticorpii au specificitate faţã de dezmosom, o componentã structuralã cu rol în coeziunea celulelor epidermice. Autoanticorpii nu sunt declanşatori ai maladiei, dar au rol important în progresia ei. Imunofluorescenţa directã a epidermei lezate, evidenţiazã imunoglobulinele legate pe suprafaţa celulelor epidermice. Nivelul anticorpilor anti-celule epidermice se coreleazã cu gravitatea leziunilor, iar îndepãrtarea anticorpilor prin plasmaferezã este urmatã de ameliorarea clinicã. Maladia poate fi transferatã pasiv, prin ser sau imunoglobuline de la pacienţi. Anticorpii anti-epidermici aparţin subclasei IgG₄.

Miozita este o maladie idiopaticã(cauzã necunoscutã) inflamatorie a muşchilor, cu o componentã autoimunã. Adeseori, pacienţii prezintã autoanticorpi specifici pentru una sau alta dintre maladiile autoimune. Cel mai adesea, autoanticorpii sunt specifici faţã de proteinele sau ribonucleoproteinele cu rol în sinteza proteicã şi se cupleazã cu ARN.

Cei mai studiaţi sunt autoanticorpii faţã de histidil-ARNt sintetazã şi respectiv glicil-, alanil-, treonil-, izoleucil-ARN sintetazã. Anticorpii se cupleazã cu ARN şi inhibã acţiunea enzimei. Titrul lor este variabil, în raport cu stadiul maladiei. Enzimele nu se gãsesc pe suprafaţa celulelor musculare, dar se elibereazã prin liza celulelor musculare consecutivã infecţiei cu un picornavirus miotropic, ca de exemplu virusul encefalomiocarditei. Aceste virusuri pot produce miozita şi ARN viral poate fi substratul aminoacil-ARNt-sintetazei. Rolul autoanticorpilor în progresia acestei maladii este îndoielnic.

Altã componentã citoplasmaticã, inductoare a sintezei anticorpilor este miozina. Miocardita, infarctul miocardic, chirurgia valvularã, grefarea arterelor coronare bypass induc sinteza anticorpilor antimiozinã, dar nu se cunoaşte rolul lor patologic.

în concluzie, reacţiile autoimune, caracterizate prin sinteza autoanticorpilor şi generarea limfocitelor Tc autoreactive, însoţesc multe maladii. Uneori, ele progreseazã spre maladii autoimune. Autoanticorpii specifici faţã de componente ale suprafeţei celulare (de exemplu, receptori de hormoni) sunt inductori ai proceselor patologice, iar cei specifici faţã de ţinte extracelulare (molecule circulante, matricea extracelularã) pot sau nu sã producã leziuni. Anticorpii specifici faţã de ţinte intracelulare produc efecte patogene, dacã antigenul este eliberat din celulã şi devine accesibil sistemului imunitar, dacã antigenul este orientat greşit şi expus pe suprafaţa celulei
sau dacã o moleculã ce dã reacţie încrucişatã are o localizare accesibilã
fixãrii anticorpilor.

Anticorpii îşi exercitã efectele prin agregare, blocaj, stimulare, opsonizare, fixarea C, sensibilizare la acţiunea altor celule efectoare.

 

---