p 8 p p

ImunodeficienŢele

Organismele imunodeficitare reprezintã, din punct de vedere clinic, adevãrate “experienţe ale naturii”, care, alãturi de studiile experimentale, au contribuit decisiv la fundamentarea concepţiei actuale cu privire la organizarea şi funcţionarea sistemului imunitar. Analiza cazurilor clinice ale indivizilor imunodeficienţi, a evidenţiat faptul cã cele douã compartimente celulare ale sistemului limfoid sunt semiautonome, deoarece între ele existã multiple interdependenţe funcţionale.

Maladiile cu substrat imunitar (imunodeficienţele) sunt heterogene, atât în expresia lor imunologicã-clinicã, cât şi în privinţa mecanismelor celulare şi moleculare implicate.

Imunodeficienţele pot fi înãscute (primare) sau dobândite (secundare) şi se datoreazã mai multor cauze:

- pot fi rezultatul unor defecte genetice intrinsece ale celulelor limfoide, care se manifestã prin erori ale diferitelor trepte de maturare, care se succed de la celula stem pluripotentã, pânã la celula T maturã şi respectiv, pânã la plasmocit. Deficienţa poate fi datoratã lipsei unor enzime esenţiale pentru metabolismul celulei (de exemplu, metabolismul purinelor). Consecinţa este absenţa limfocitelor din organele limfoide şi din circulaţie;

- alteori se produc deleţii ale genelor care codificã unele izotipuri de lanţ greu (H). Astfel, apar deficienţele selective ale claselor de imunoglobuline;

- imunodeficienţele se pot datora slabei dezvoltãrii a mediului necesar diferenţierii şi maturãrii celulelor limfoide (timus, GALT);

- imunodeficienţele pot fi rezultatul perturbãrii mecanismelor reglatoare ale celulelor Th şi Ts, care controleazã rãspunsul imun mediat celular şi humoral;

- imunodeficienţele pot surveni ca rezultat al catabolizãrii imunoglobulinelor cu o ratã excesivã, sau chiar datoritã pierderii imunoglobulinelor din sânge şi din secreţii, deşi celulele limfoide şi imunoglobulinele sunt normale sub aspect numeric şi respectiv, cantitativ;

Circa 50% din imunodeficienţe se datoreazã sintezei deficitare a anticorpilor, 10% sunt imunodeficienţe celulare, 20% sunt imunodeficienţe combinate, 18% sunt deficienţe ale fagocitelor şi 2% sunt deficienţe ale proteinelor complementului.

Imunodeficienţele înnãscute
 

Imunodeficienţele înnãscute (primare) au fost descoperite de O. Bruton (1952), odatã cu descrierea agamaglobulinemiei şi hipogamaglobulinemiei infantile sex-lincatã. Maladia afecteazã bãieţii şi se transmite prin cromosomul X. Pacienţii rãmân asimptomatici în primele luni de viaţã, deoarece în aceastã perioadã imunoglobulinele materne asigurã protecţia antiinfecţioasã. Dupã vârsta de 5-6 luni, pacienţii devin foarte sensibili la infecţiile tegumentare cu bacterii piogene şi la infecţii ale tractului respirator cu streptococi, meningococi, H. influenzae. Pacienţii sunt lipsiţi de reactivitatea imunitarã mediatã humoral. In ţesuturile limfoide lipsesc plasmocitele, iar foliculii limfoizi nu se formeazã nici dupã stimularea antigenicã repetatã. La electroforezã, serul pacienţilor nu relevã fracţia gamaglobulinicã. IgG are concentraţia de 1/10 (1 mg/ml faţã de 10 mg/ml), iar IgM are concentraţia de 1/100 din valorile normale. Lipseşte IgA, dar lipsesc şi hemaglutininele α şi β. În mod normal limfocitele B reprezintã 5-18% din totalul limfocitelor circulante, dar la aceşti pacienţi, proporţia lor este foarte micã (mai puţin de 0,1%). Absenţa limfocitelor B mature se datoreazã defectelor de maturare, determinate de tirozin-kinaza nefuncţionalã, codificatã de gena mutantã.

Pacienţii au reactivitate normalã a imunitãţii mediate celular: testul hipersensibilitãţii întârziate la tuberculinã este pozitiv, resping alogregele, limiteazã infecţiile virale, cu excepţia hepatitei B (care evolueazã rapid spre cirozã) şi a celor cu enterovirusuri. Limfocitele T au valori numerice normale. Vaccinurile virale atenuate sunt bine suportate şi nu produc infecţii clinice.

Disgamaglobulinemiile selective se caracterizeazã prin incapacitatea sintezei unui anumit izotip imunoglobulinic. Se cunosc deficienţe selective ale IgM, IgA sau ale IgM şi IgA, IgA şi IgG, IgM şi IgG.

Deficienţele IgA se asociazã cu o frecvenţã crescutã a infecţiilor tractului digestiv şi respirator, iar deficienţele sintezei IgG şi IgM se însoţesc cu creşterea sensibilitãţii faţã de infecţiile tegumentare cu bacterii piogene: Streptococcus, Staphylococcus.

Agama-, hipogama- şi disgamaglobulinemiile selective se amelioreazã net, prin administrarea intravenoasã a gamaglobulinelor.

Sindromul Di George este consecinţa hipoplaziei sau ageneziei timice. In cursul vieţii embrionare se produce o perturbare a dezvoltãrii structurilor derivate din perechile a 3-a şi a 4-a de pungi faringiene. Agenezia timicã este însoţitã de absenţa paratiroidelor şi de aceea, pacienţii, iniţial, prezintã alte simptome: hipocalcemie, malformaţii cardiace. Timusul este foarte redus ca dimensiuni sau chiar lipseşte la 1/3 dintre pacienţi. Adeseori, timusul existã sub forma glandelor  ectopice. Imunitatea mediatã humoral este normalã, reflectatã în valorile normale ale concentaţiei imunoglobulinelor.

Dacã supravieţuiesc, la câţiva ani, pacienţii manifestã sensibilitate înaltã faţã de infecţiile virale, faţã de bacteriile intracelulare sau faţã de infecţia fungicã cu Pneumocystis carinii.

Imunodeficienţa severã combinatã (scid) se caracterizeazã prin deficitul ambelor compartimente ale imunitãţii, atât celular, cât şi cel humoral. Deficienţa se datoreazã absenţei celulelor stem de origine a limfocitelor. Lipsesc limfocitele T, B şi granulocitele, datoritã hipoplaziei generalizate a ţesutului reticular hematopoetic. Organele limfoide secundare sunt hipoplazice, iar timusul este absent. Lipsesc imunoglobulinele serice.

Pentru restabilirea funcţiei imunitare se impune transplantul mãduvei osoase.

Imunodeficienţele dobândite

Imunodeficienţele dobândite (secundare) cuprind diverse maladii, datorate unor cauze patologice care interferã direct sau indirect cu funcţia imunitarã.

Imunodeficienţele dobândite pot fi cauzate de hipercatabolismul imunoglobulinelor. Concentraţiile serice ale imunoglobulinelor reflectã raportul dintre rata sintezei şi rata catabolismului acestor molecule. Creşterea ratei catabolismului poate sã conducã la o deficienţã selectivã a unei clase de imunoglobuline, ce se manifestã prin hipoproteinemie.

Imunodeficienţele dobândite se pot datora pierderii excesive a imunoglobulinelor, la nivelul tractului urinar sau gastrointestnal. Pierderea urinarã este consecinţa defectelor renale glomerulare, a unor disfuncţii tubulare sau unor defecte combinate.

Deficienţele glomerulare sunt asociate cu pierderea proprietãţilor de sitã ale endoteliului capilarelor glomerulare. Moleculele imunoglobulinice mici (IgG) trec în urinã cu o ratã superioarã faţã de moleculele mari (IgM). Totuşi, IgG₃ şi IgG₄ rãmân normale, ceea ce sugereazã cã, în afara greutãţii moleculare, sunt importanţi şi alţi factori care condiţioneazã funcţia filtrului renal. Nivelul seric al IgG scade, proporţional cu gradul perturbãrii funcţiei de sitã a endoteliului glomerular, iar IgM rãmâne normal.

A II-a cale majorã a pierderii majore a imunoglobulinelor este tractul gastrointestinal, la nivelul vaselor limfatice. Cele mai multe situaţii patologice la acest nivel nu induc hipogamaglobulinemie, cu excepţia limfangiectaziei intestinale. Aceasta se caracterizeazã prin dilatarea excesivã a canalelor limfatice şi este însoţitã de pierderea masivã de proteine şi chiar a limfocitelor. Dilatarea vaselor limfatice este cauzatã de obstrucţia limfaticã, datoritã unei infecţii (de exemplu, tuberculoza), unei malignitãţi (limfom) sau datoritã creşterii presiunii hidrostatice în insuficienţa cardiacã severã congestivã. Rata sintezei imunoglobulinelor este normalã sau crescutã, dar turnover-ul este rapid, datoritã pierderii excesive a proteinelor la nivel intestinal.

Imunodeficienţe datorate micronutrienţilor. Deficienţa fierului creeazã condiţii predispozante pentru candidoza mucocutanatã cronicã. Deficienţa zincului supreseazã funcţia celulelor T şi predispune la infecţii oportuniste. Seleniul este important pentru funcţia celulelor T. Deficienţa parţialã la copii, predispune la infecţii.

Imunodeficienţe induse de medicamente. Cele mai multe medicamente citotoxice şi imunosupresoare, utilizate în tratamentul malignitãţilor, al inflamaţiilor şi în imunosupresia pacienţilor cu transplant de organe, deprimã funcţia imunitarã celularã şi humoralã, iar neutropenia predispune la infecţii cu bacterii Gram negative şi la infecţii fungice. Compuşii steroidici utilizaţi în tratamentul maladiei reumatismale, ciclofosfamida şi azatioprina, folosite în tratamentul neoplaziilor, dupã administrare prelungitã, deprimã imunitatea mediatã celular, dar şi nivelul seric al imunoglobulinelor.

Unele imunodeficienţe sunt consecutive altor procese patologice, care interferã cu efectorii sistemului imunitar: deficienţa renalã sau hepaticã are ca efect acumularea substanţelor toxice în organism, cu efect supresor asupra reactivitãţii imunitare.

Dezechilibrul endocrin, cu producerea în exces a cortizonului suprarenalian (în maladia Cushing) este asociat cu imunodeficienţa. Cortizonul lizeazã limfocitele T şi B circulante şi diminuã monocitele periferice.

Stãrile neoplazice, în special cele care afecteazã sistemul imunocitar, monocitar sau granulocitar induc un deficit al funcţiei imunitare. In maladia Hodgkin – neoplazia liniei monocitare a ganglionilor limfatici – se instaleazã deficienţa imunitãţii mediate celular, dar imunitatea humoralã este normalã. In alte malignitãţi, efectele neoplaziei asupra sistemului imunitar, nu s-au putut disocia de efectele provocate de caşexie.

Mielomul multiplu (tumorã plasmocitarã localizatã în mãduva osoasã) este însoţit de scãderea cantitativã severã a tuturor claselor de imunoglobuline normale şi de aici, deficienţe ample ale imunitãţii humorale, dar imunitatea celularã rãmâne normalã.

Imunodeficienţa consecutivã infecţiei cu HIV

Imunodeficienţa consecutivã infecţiei cu virusul HIV este, în esenţã, expresia incapacitãţii organismului uman de a neutraliza virionii, în timpul fazei acute a infecţiei. Dupã contactul primar cu antigenele HIV, organismul se apãrã prin mecanisme imunitare specifice. Se sintetizeazã anticorpi specifici, la un titru crescut. Testul ELISA pentru diagnosticul infecţiei cu HIV se bazeazã pe detectarea anticorpilor anti-HIV. Titrul maxim al anticorpilor se coreleazã în timp, cu nivelul viremiei.

Imunitatea mediatã celular anti-HIV se detecteazã foarte timpuriu dupã infecţie şi este dominatã de numãrul mare de limfocite TCD₈, al cãror numãr creşte de 10-20 de ori faţã de valorile normale (200-600/γl). Ele manifestã activitate citotoxicã specificã anti-HIV şi lizeazã limfocitele infectate, care expun pe suprafaţa lor, proteinele env (SU şi TM).

Limfocitele TCD₈ diminuã viremia primarã, atât prin efect citotoxic direct asupra celulelor în care virusul se replicã, cât şi prin efect represor asupra replicãrii virale, mediat de citochine. Celulele NK lizeazã celulele infectate prin mecanismul ADCC.

Rãspunsul imun primar, humoral şi celular represeazã replicarea viralã dupã infecţie. Deşi foarte energic, rãspunsul imun primar nu eliminã complet virusul şi nici celulele infectate. Organismul nu se sterilizeazã deoarece anticorpii specifici anti-HIV, produşi în timpul infecţiei primare, nu au activitate neutralizantã optimã. Anticorpii rãspunsului imun primar, în esenţã, nu au efect protector, deoarece rãspunsul imun este neadecvat, fie cantitativ, fie calitativ. O proporţie importantã a virionilor nu este neutralizatã, pãstrându-şi infecţiozitatea. Rãmân de asemenea, multe celule infectate cu virus, în special în ganglionii limfatici, atât limfocite cât şi celule foliculare dendritice.

Anticorpii neutralizanţi se detecteazã mai târziu, dupã trecerea de la faza acutã a infecţiei, la faza cronicã. Probabil cã anticorpii neutralizanţi sunt specifici faţã de epitopii care nu sunt expuşi pe virionii asamblaţi în cursul infecţiei primare sau anticorpii rãspunsului imun secundar suferã fenomenul maturãrii de afinitate şi se leagã mai eficient de epitopi.

Pe mãsurã ce infecţia progreseazã, anticorpii neutralizanţi sunt înlocuiţi cu anticorpi stimulatori (enhancing) ai infecţiei. Anticorpii stimulatori favorizeazã infecţia celulelor, prin intermediul receptorului pentu C₃ sau pentru Fc. Ineficienţa anticorpilor este explicatã prin aceea cã una din glicoproteinele de înveliş al virionilor este foarte glicozilatã (circa 24 de situsuri de glicozilare), pe o secvenţã de 481 aminoacizi. Grupãrile glucidice mascheazã epitopii antigenici şi împiedicã neutralizarea virusului.

Imunodeficienţa gravã este consecinţa directã a scãderii dramatice a numãrului de limfocite TCD₄ circulante, de la circa 1000 la 100/γl. Dacã în stadiul preclinic, proporţia limfocitelor producãtoare de virus este de 1/40, în stadiile avansate, proporţia este 1/10.

Cauza principalã a scãderii numãrului de limfocite TCD₄ este liza consecutivã infecţiei cu HIV. Proteinele virale sintetizate în celulã au efect toxic. Legarea HIV de membranã şi penetrarea în celulã, este asociatã cu creşterea volumului celular. Celula pierde controlul influxului ionilor şi al apei. Aceste modificãri s-au reprodus in vitro cu glicoproteina 120 de HIV. Efectul toxic al glicoproteinelor virale este reversat de antagoniştii canalelor de Ca²⁺, utilizaţi în clinicã pentru a atenua anomaliile neurologice consecutive infecţiei cu HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, o proporţie semnificativã de limfocite, dupã stimularea cu antigenele virale, în loc sã se activeze şi sã se dividã, se sinucid prin apoptozã, adicã prin activarea programului genetic al morţii.

O altã cauzã a imunodeficienţei o constituie anergia limfocitelor. Cele douã glicoproteine (120 şi 41)rezultã prin clivajul enzimatic al proteinei precursoare 160. Clivajul proteinei 160 este esenţial pentru infecţiozitatea viralã. Glicoproteina 120 asociatã necovalent cu gp 41pe suprafaţa învelişului viral, este uşor eliberatã de pe suprafaţa celulei şi a învelişului. Glicoproteina 120 sintetizatã în exces, se gãseşte liberã(“solubilã”) în sânge şi se leagã de receptorul CD₄, producând perturbãri ale reactivitãţii imunitare, prin blocarea reactivitãţii limfocitelor. Afinitatea interacţiunii gp 120 cu CD₄ este conferitã de resturile sale glucidice. Starea de anergie poate fi reversatã sub acţiunea stimulatoare a IL-2. Complexele imune gp 120-anti gp 120 s-au identificat pe suprafaţa limfocitelor, la pacienţii infectaţi cu HIV.

HIV-1 infecteazã limfocitele TCD₄, dar şi monocitele, macrofagele, celulele dendritice, celulele Langerhans, celulele trofoblastice placentare, neuronii.

Scãderea amplã a numãrului de limfocite TCD₄, detectabilã în testul transformãrii blastice cu mitogene, anuleazã funcţia lor reglatoare asupra funcţiei imunitare. Limfocitele viabile asigurã persistenţa infecţiei. Diminuarea sintezei IL-2 încetineşte proliferarea şi diferenţierea limfocitelor Tc. In absenţa celulelor Tc activate, multiplicarea viralã este necontrolatã. Consecutiv scãderii sintezei IL-2, diminuã activitatea macrofagelor şi a celulelor NK.

La organismele infectate cu HIV, numãrul limfocitelor B este normal, iar concentraţia imunoglobulinelor este de circa 10 ori mai mare decât la persoanele sãnãtoase. Explicaţia creşterii titrului anticorpilor este cã, în absenţa limfocitelor TCD₄, celulele Ts nu-şi îndeplinesc rolul fiziologic de a supresa activarea limfocitelor B, diferenţierea lor şi sinteza Ig. Limfocitele B se activeazã nespecific, policlonal. Se sintetizeazã anticorpi la un titru crescut, dar nu au specificitate anti-HIV şi nu sunt protectori nici faţã de alţi agenţi patogeni sau potenţial patogeni.

Datã fiind specificitatea interacţiunii gp 120 cu receptorul limfocitar CD₄, s-a încercat utilizarea CD₄ solubil ca agent imunoterapeutic. Tulpinile virale de laborator au fost neutralizate eficient de preparatele CD₄, dar izolatele primare de HIV-1 sunt relativ rezistente. Absenţa neutralizãrii infecţiozitãţii s-a atribuit mecanismelor complexe de intrare a virusului în celulã. CD₄ solubil stimuleazã eliberarea gp 120 din învelişul viral, ceea ce determinã creşterea infecţiozitãţii. 

Grupurile cu risc major de îmbolnãvire sunt cele ale homosexualilor şi ale consumatorilor de droguri. Virusul se transmite şi pe cale heterosexualã, mai ales la femei, care transmit infecţia fãtului.